Antimetabolitos en el Tratamiento de Tumores Sólidos: Inhibición Enzimática con Análogos Estructurales

Prieto Gratacós, E / 2026 ORCID https://orcid.org/0000-0002-0323-7041

Resumen

Las células cancerosas dependen en gran medida de unos pocos metabolitos nutricionales. La marcada asimetría funcional entre las células cancerosas y las células normales con una OXPHOS intacta puede aprovecharse en el ámbito clínico mediante intervenciones farmacológicas y nutricionales no tóxicas para el huésped. Los tejidos neoplásicos sobreexpresan enzimas glucolíticas y glutaminolíticas como HK2, LDH-A, GLUD, así como otras enzimas limitantes de la velocidad y transportadores tanto para las reacciones de producción de energía como para el suministro de bloques de construcción biosintéticos dentro de los tumores. El suministro de moléculas estereométricamente similares sin actividad intrínseca ya ha sido empleado con éxito en el ámbito clínico por varios grupos médicos. La inyección intravenosa de análogos estructurales de azúcares, aminoácidos, vitaminas o sus metabolitos es selectivamente citotóxica para las células cancerosas sin dañar al huésped. La inhibición competitiva de dichas enzimas mediante el uso de análogos estructurales de sus sustratos naturales es un enfoque complementario seguro y eficaz para el tratamiento de tumores sólidos, así como de neoplasias hematológicas.

Inhibición enzimática con análogos estructurales

Desde la década de 1950 se han utilizado antimetabolitos como el metotrexato —un análogo del folato— para detener la progresión tumoral o interrumpir el crecimiento embrionario. La 2-desoxi-D-glucosa (2DG) —un pseudazúcar no degradable con efectos antiproliferativos— se ha utilizado de forma habitual en el diagnóstico del cáncer mediante tomografía por emisión de positrones, combinada con 18F como radiotrazador, y es segura y eficaz en humanos cuando se utiliza por sí sola (1). El ascorbato de sodio (que resulta ser una hexosa o un análogo de la glucosa de seis carbonos) es ampliamente reconocido por sus potentes propiedades antimicrobianas y antineoplásicas, cuando se aplica adecuadamente en dosis farmacológicas (2). Se ha demostrado que la D-glucosamina intravenosa induce hemorragia tumoral, detiene la proliferación celular y prolonga la supervivencia desde 1970 (3).

De una forma u otra, el principio de la inhibición enzimática con análogos estructurales (EISA) para el tratamiento de tumores sólidos se está aplicando en muchas clínicas para inducir una restricción energética aguda en los tejidos neoplásicos, normalmente como complemento de regímenes quimioterapéuticos conocidos, como el R-CHOP-21. Este enfoque requiere la implementación de restricciones dietéticas cuidadosamente diseñadas, adecuadas para el paciente, junto con disruptores metabólicos. Esto se lleva a cabo habitualmente mediante inyecciones intravenosas de análogos estructurales de la glutamina, la glucosa y el piruvato, administrados en condiciones de cetosis fisiológica profunda.

En el ámbito clínico, la cetosis fisiológica se define como: cetonemia ≥4 mM/L, glucemia ≤3 mM/L y pH 7,4 (±0,1). Este estado se alcanza mediante una dieta cetogénica hipocalórica o un ayuno de corta duración a base de agua (normalmente 72 horas), y se ha demostrado ampliamente que optimiza los regímenes de quimioterapia de cualquier tipo (4-7).

En las últimas dos décadas, este autor y muchos otros investigadores y médicos han adquirido un profundo conocimiento funcional sobre el uso del análogo de la glucosa 2-desoxi-D-glucosa como coadyuvante en el tratamiento de tumores altamente glucolíticos (8/1). Como se ha indicado, el uso intravenoso de dosis farmacológicas de ascorbato de sodio ha demostrado ser selectivamente citotóxico para las células cancerosas de múltiples tipos de tumores, tanto in vitro (9) como in vivo (10), así como en el ser humano, incluido el adenocarcinoma de páncreas (11-13).

Existen intervenciones metabólicas seguras y eficaces destinadas a optimizar las terapias estándar, como la cirugía reductora de tumores, la quimioterapia citotóxica, la inmunoterapia y la radioterapia. El objetivo de estas intervenciones metabólicas adyuvantes es aumentar el índice terapéutico (IT) de los tratamientos ortodoxos. Sin embargo, existen numerosos informes de remisiones tumorales y mejoras sustanciales en las tasas de supervivencia a cinco años cuando se emplean por sí solas como única forma de tratamiento en personas consideradas no aptas para la quimioterapia citotóxica (14-17).

Argumentación: Explotando la asimetría funcional de las células cancerosas mediante análogos estructurales

Hace tiempo que se ha demostrado que prácticamente todos los tumores sólidos que dan lugar a metástasis presentan un alto valor de captación estandarizado (SUVmax) en las tomografías por emisión de positrones (18). Todo tipo de cánceres muestran un fenotipo hipermetabólico, que se ha demostrado que permite predecir cuantitativamente la invasividad y la supervivencia (10-21). La adición de sustratos nutricionales marcados a cultivos celulares y animales de experimentación en innumerables estudios ha demostrado que cantidades sustanciales de donantes de carbono metabolizados por las células neoplásicas requieren transportadores transmembranales, así como un aparato enzimático sobredimensionado. Existe, por ejemplo, evidencia inequívoca de una correlación proporcional y directa (r 0,83) entre GLUT1 y la invasividad del cáncer (22-24). Enzimas clave limitantes de la velocidad, como la glutamato deshidrogenasa (GLUD), la hexoquinasa II (HK2) y la isoenzima 5 de la familia de la lactato deshidrogenasa (LDHA), se sobreexpresan intensamente en las células neoplásicas, superando en un orden de magnitud su expresión enzimática en las células normales (25-29). La avidez tumoral por la glutamina, la glucosa y el piruvato, así como la sobreexpresión de sus enzimas catalizadoras y transportadores, ya está siendo aprovechada terapéuticamente por cientos de médicos de múltiples países de manera sistemática (30-33).

Este enfoque aprovecha el aumento compensatorio de la glucólisis fermentativa y la glutaminólisis en las células neoplásicas. Esta forma anómala de metabolismo fermentativo tiene lugar incluso bajo una presión parcial de oxígeno elevada en el tejido (ptiO₂), por lo que se denomina «anaerobiosis facultativa» de las células cancerosas (34). Aunque in vivo el rendimiento real de la fosforilación oxidativa (~28 moléculas de ATP) es algo inferior al rendimiento teórico (~36 moléculas), esta asimetría funcional tiene profundas implicaciones. Se considera que la ineficiencia relativa en el rendimiento energético de la fermentación de la glucosa es aproximadamente 14 veces menor que la de la respiración (2 moles y 28 moles de ATP por mol de glucosa, respectivamente). La escasa producción de ATP induce a las células cancerosas a una sobreexpresión de los transportadores GLUT (23), la hexoquinasa II (26) y la isoenzima «A» (LDHA), también denominada LDH-5 (29). Por lo tanto, el bloqueo de estas vías metabólicas tiene fuertes efectos disruptivos sobre los tejidos neoplásicos (induciendo en ocasiones una necrosis tumoral aguda) sin afectar al huésped.

Investigación en curso y retos

Hasta la fecha, se han publicado varios miles de artículos técnicos sobre una amplia gama de enfoques metabólicos (37). Según la literatura revisada por pares, en las últimas dos décadas, múltiples centros médicos y grupos de investigación clínica de varios países han adquirido experiencia y conocimientos prácticos sobre el uso de análogos estructurales de la glutamina, la glucosa y el piruvato como disruptores metabólicos no tóxicos (38,39). Una lista resumida de estos antimetabolitos incluye 2DG, ascorbato, D-glucosamina, telaglenastat, piperazina erastina, L-asparaginasa, DON, 3BP, EGCG y oxamato. Se están probando otros compuestos en fase preclínica.

La aplicación del principio de inhibición competitiva con análogos estructurales como tratamiento complementario —o incluso como única forma de tratamiento, sin otras intervenciones terapéuticas concomitantes— ha demostrado su eficacia en al menos 12 tipos de neoplasias malignas, incluidos los cánceres de riñón, vejiga, mama, estómago, colon, pulmón, próstata y páncreas, así como el linfoma, el sarcoma y el melanoma (40-46).

Hallazgos inesperados en el ámbito clínico tras intervenciones adyuvantes o paliativas, es decir, remisiones tumorales y aumentos porcentuales de dos o incluso tres dígitos en el tiempo de supervivencia global (SG), han llevado a los médicos a concluir que las restricciones funcionales inducidas por los antimetabolitos son un método eficaz, no tóxico y económico para mejorar el índice terapéutico de los tratamientos oncológicos estándar (47-50). Según nuestros cálculos, hasta marzo de 2026, en unos pocos centros médicos de América Latina y España se han administrado más de 1 007 000 sesiones de tratamiento metabólico a unos 7 900 pacientes con cáncer a lo largo de 10 años (51).

En el momento de redactar este artículo, hay 13 estudios clínicos prospectivos de fase III relacionados con algún tipo de terapia metabólica registrados en www.clinicaltrials.gov. Aunque cientos de médicos ya utilizan diferentes modalidades de terapia metabólica debido a su seguridad y simplicidad, se necesitan más ensayos clínicos para evaluar los nuevos candidatos moleculares y valorar la eficacia de los enfoques metabólicos combinados para el cáncer.

Conclusión

Los tratamientos estándar contra el cáncer pueden mejorarse sustancialmente mediante la introducción complementaria de antimetabolitos de la glutamina, la glucosa, el piruvato y, posiblemente, otros sustratos nutricionales. La inhibición competitiva de varias enzimas limitantes de la velocidad dentro de las células neoplásicas utilizando análogos estructurales ya disponibles podría mejorar los resultados terapéuticos de una manera no tóxica y rentable.

Financiación

Todos los fondos necesarios para la investigación, la redacción y la publicación de este artículo han sido aportados íntegramente por el autor.

Conflictos de intereses

A la fecha de redacción de este artículo, el autor no tiene ningún conflicto de intereses (directo o indirecto, por propiedad o por afiliación) con ninguna marca, empresa o institución. Ningún colaborador externo ha participado en el diseño, la ejecución o el análisis del estudio ni en la redacción de este artículo.

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