DEL ESPEJO AL LABORATORIO

La medicina regenerativa ha dado un salto cuántico en años recientes, y cada vez parece más real la posibilidad de extender la juventud varias décadas, y retrasar el fin de nuestra vida mucho más allá de los 100 años. Todos conocemos alguna persona que envejeció de modo acelerado, y a algún otro que parece mucho más joven de lo que su documento de identidad sugiere. ¿Qué ocasiona esa diferencia en el ritmo? Individuos de especies diferentes envejecen, como es de esperar, a ritmos diferentes. Sorprendentemente, los individuos de una misma especie pueden también envejecer a paso más o menos lento en función de varios factores externos y de conducta. Cada enfermedad tiene su “biomarcador” o indicador característico que lo acompaña e incluso lo precede. Desde el cáncer hasta el catarro, toda infección, envenenamiento, avitaminosis o trastorno endocrino, tiene su (o sus) indicadores característicos. ¿Cuál es entonces el biomarcador del envejecimiento?

Transformando tu verdadera edad biológica

Por ahora, los estudios de longevidad máxima han sido posibles únicamente en especies de vida corta. La razón es que ver resultados concluyentes a lo largo de varias generaciones tomaría siglos en humanos, o incluso en otros mamíferos. Pero, si pudieran encontrarse marcadores bioquímicos de la edad biológica (en lugar de saber solo nuestra edad cronológica) sería entonces posible y realista monitorear el grado de éxito de una terapia de rejuvenecimiento en particular. Si el imaginario marcador sanguíneo “XYZ-09” (que aumentaría con la edad y el deterioro orgánico) disminuyera a los seis meses de estarnos aplicando ciertas inyecciones rejuvenecedoras, entonces podría afirmarse que dicha terapia está teniendo resultados objetivos. La inexistencia de dicho marcador o substancia única para medir la edad biológica evidencia que el envejecimiento es ciertamente una multitud de procesos degenerativos ocurriendo en paralelo. Por otra parte, a pesar del hecho de que múltiples mecanismos deben estar involucrados, la uniforme disminución del envejecimiento observada en los animales sujetos a CRON (Restricción Calórica con Nutrición Óptima) parece validar la existencia –en algún nivel– de un proceso unitario de envejecimiento.

La capacidad física e intelectual de un organismo es la medida de su edad biológica.

¿Qué caracteriza a un organismo joven? Lo primero que salta a la vista es que los jóvenes tienen musculatura definida y muy poca grasa. Técnicamente, poseen un excelente Índice de Masa Corporal (IMC), algo que los adultos maduros recordamos con alguna nostalgia. También tienen, aunque esto no puede apreciarse a simple vista, huesos compactos y abundante médula ósea activa (roja). La médula ósea roja se encarga de la hematopoyesis -producción de sangre nueva-, mientras que la médula que envejece se vuelve amarilla, llena de grasa inerte. Poseen también vasos sanguíneos limpios y flexibles. Se advierte en ellos optimismo, alegría, buena memoria de corto plazo, capacidad de adaptación a nuevos ambientes, signos todos de una óptima función nerviosa.

Llama la atención por supuesto que su piel es elástica, turgente y, como consecuencia de esto, sin arrugas. Los jóvenes, tienen además una especie de exuberancia sexual permanente y gran capacidad de trabajo, así como rápida recuperación. Su hemoglobina es alta, sus hormonas abundantes, y su capacidad vital (el mayor volumen de aire que puede ser expelido de los pulmones tras tomar la mas profunda inspiración) es imponente. Todas estas capacidades pueden recuperarse con las medidas apropiadas. Resulta asombroso cuántas funciones y aptitudes que creíamos perdidas vuelven a aparecer tras algunos meses de correcto tratamiento. La mayoría de los achaques y disfunciones que se atribuyen a la inevitable vejez son en realidad signos de enfermedad y abandono (recuerda que el uso hace al órgano). Incluso la capacidad vital, quizá el marcador más veraz de la edad biológica y, por tanto, de la longevidad, puede recobrarse. De hecho, la característica juvenil que más tarda en recuperarse es la lozanía de la piel, debido a que el ciclo de recambio de sus capas celulares más profundas dura unos dos años. La pérdida de elasticidad de la piel se debe en gran parte -además de a un fallo en los mecanismos moleculares de humectación- al fenómeno de entrecruzamiento proteico (1), pero esto no es grave ya que, hasta donde sabemos, nadie se ha muerto por estar muy arrugado.

Comencemos entonces por realizar las pruebas necesarias para estimar cuál es nuestra verdadera edad biológica, estableciendo con los datos obtenidos una suerte de línea de partida. Para ello debemos medir algunas variables físicas y diversas variables bioquímicas. Entre las físicas están el pulso, la apnea, la temperatura, la relación grasa-músculo, el tiempo de retracción de la piel, la capacidad de trabajo y el tiempo de recuperación, y por supuesto, la reina de las mediciones biogerontológicas: la capacidad vital. Entre las bioquímicas, están las hormonas sexuales, la hormona del crecimiento, las hormonas tiroideas, la hemoglobina y la glucemia (azúcar en sangre).

1) Crosslinking. Nos hemos visto precisados a fabricar la expresión "entrelazado proteico" en ausencia de un término en español para este fenómeno del crosslinking. La presencia de enlaces cruzados o puentes de unión entre proteínas es una necesidad biológica. Su exceso, no obstante, termina perturbando las funciones normales del tejido. Una excesiva cantidad de enlaces (entre las fibras elásticas de la piel en este caso) requiere de abundantes enzimas proteolíticas para ser corregido y es otra razón más para mantener baja la glucosa sanguínea (glucemia).

Metilación y longevidad

¿Existe ya una técnica accesible para prolongar la potencia vital, y con ello nuestra vida? Desde que el conquistador explorador y conquistador Ponce de León buscara afanosamente la Fuente de la Juventud en los pantanos de La Florida, la solución total del envejecimiento nos elude a todos. Por fortuna, hace ya unas décadas se ha observado que la restricción calórica severa es capaz de prolongar la longevidad máxima (dramáticamente en algunos casos) en modelos animales. Diversos grupos de estudio y laboratorios de investigación similares al nuestro han corroborado que la restricción calórica severa -ejecutada de cierta forma específica- es una intervención que puede aumentar la longevidad en todas las especies testeadas. La ingesta de una dieta micro-nutricionalmente completa pero reducida en calorías, se asocia a una mayor longevidad en ratones y monos. Hasta ahora, el mecanismo concreto por el que la restricción calórica promueve la longevidad ha sido un misterio para todos nosotros.

Experimentos recientes sugieren que el mecanismo puede estar basado en un cambio en los patrones de metilación del ADN. Este proceso es fácil de entender si se lo considera como una forma que tienen nuestras células de exponer o esconder ciertas partes de nuestro material genético para que puedan expresarse -o no- unos genes u otros. Piensa en el ADN como una bola de estambre (lana enrollada) que puede desenrollarse parcialmente para hacer accesible cierto fragmento de información genética. Esto se logra agregando o poniendo una molécula pequeñita llamada grupo metilo (CH3). Con el tiempo, nuestras células añaden y eliminan grupos metilo a diferentes segmentos de nuestro ADN, un proceso epigenético llamado deriva de metilación. La relación entre la deriva de la metilación y las enfermedades relacionadas con la edad, como el cáncer y la diabetes, nos ha llevado a investigar el papel de la metilación en el envejecimiento y la restricción calórica.

El proceso de envejecimiento ocurre a diferente velocidad en cada especie. En términos técnicos, la variación o deriva o de la metilación se produce a diferentes ritmos en función de la duración de la vida de cada tipo de animal. La restricción calórica severa y vitalicia (o al menos a lo largo de toda la vida adulta) ralentiza la progresión de la metilación, profundamente implicada en la edad biológica. Puedes estudiar el artículo Caloric restriction delays age-related methylation drift. Nat. Commun. 2017, DOI: 10.1038/s41467-017-00607-3., donde se hace evidente que el ritmo de cambio en la metilación o desmetilación de 10 genes altamente conservados entre especies parece determinar la longevidad.

El ensayo describe también el porcentaje de metilación de 24 genes identificados como hipermetilados en la vejez. Por medio de una técnica consistente en el análisis de secuenciación profunda para medir la deriva de la metilación en el ADN de ratones, monos macacos y humanos se ha podido evaluar hasta qué punto la restricción calórica afecta a la deriva de metilación en roedores y primates no humanos. La cantidad de deriva de metilación es menor en las especies más longevas. Además, los monos y los ratones que consumieron dietas severamente restringidas en calorías durante una parte significativa de sus vidas tuvieron una menor deriva de metilación relacionada con la edad que los animales de la misma edad con acceso irrestricto (ad libitum) a los alimentos (Nat. Commun. 2017, DOI: 10.1038/s41467-017-00607-3).

Entender cómo la restricción calórica retrasa la deriva de la metilación relacionada con la edad nos ayudará a identificar posibles dianas farmacológicas para tratar esta universal patología llamada envejecimiento. Por ahora, la vía más directa para impactar positivamente el envejecimiento es la restricción calórica profunda (pero no continua), practicada a intervalos irregulares, incorporando además algunas moléculas específicas de naturaleza regenerativa y/o con propiedades de mimético de restricción calórica.

La hormona de la muerte

La vida comienza a los 40 años, reza la sabiduría popular. Sin embargo, algo peculiar sucede también con nuestra energía y vitalidad en el periodo entre los 42 y los 49 años de edad. ¿Qué misterioso elemento comienza a activarse (o desactivarse) en relación con la potencia regenerativa del organismo? Investigando el decremento del consumo de oxígeno que sobreviene con la edad, el endocrinólogo Donner Denckla, trabajando para el NIH (1), postuló la existencia de una misteriosa hormona hipofisaria llamada DECO (acrónimo de Consumo Decreciente de Oxígeno en inglés). El vínculo entre esta secreción hipofisaria y el ritmo de envejecimiento es profundo. Denckla extrajo quirúrgicamente las glándulas pituitarias de varios ratoncitos y les administró luego hormonas (tiroideas y de crecimiento), logrando rejuvenecerlas. En efecto, órganos nobles como el corazón y los pulmones de aquellos ratoncitos operados lucían -debido, en teoría, a la ausencia de DECO- mucho más jóvenes de lo normal. Notablemente, al inyectar a estos mismos animalitos con un estracto pituitario (otro nombre para la hipófisis) rico en hormonas, sus órganos retomaban aceleradamente el envejecimiento. Esta extraña hormona, entonces, perturbaría la sensibilidad del organismo frente a un importante grupo de secreciones endocrinas: las timosinas.(2)

Fig.1 El ojo de Horus, importante deidad de los antiguos Egipcios, has sido asociado a la glándula pineal y otras partes anatómicas del cerebro humano, así como a la secreción de hormonas especiales que afectan la longevidad y la consciencia. La sospecha de la existencia de una Hormona de la Muerte puede tener un origen más místico que fisiológico, pero valía la pena explorarla científicamente.

La hipótesis de una “hormona de la muerte” provenía de la observación de que extraer quirúrgicamente la hipófisis a las ratas retrasa ciertos aspectos del envejecimiento e incrementa la longevidad. Ya Denckla había demostrado que, al envejecer, las ratas experimentaban una disminución en su consumo basal de oxígeno, al tiempo que extraer la glándula pituitaria prevenía esa disminución del cociente respiratorio. A pesar de que la hipótesis de Denckla resultó no ser correcta -no hay una hormona de la muerte- , varias líneas de razonamiento sugieren que la senescencia, y por extensión la destrucción orgánica, puede ser una función regulada en los mamíferos. Por analogía con otros procesos de maduración que también son regulados por un control temporal interno o reloj biológico, se sospecha que el eje hipotalámico-pituitario puede perfectamente ser el sitio de regulación de la cascada de eventos biológicos que culmina en la muerte. Controlar este eje neuroendocrino permitiría extender dramáticamente la vida.

Mientras la gerontología clásica ha insistido en tratar el envejecimiento como algo inevitable, y en describir apenas las calamidades de la edad, la biogerontología en cambio -rama de la Medicina Biológica- tomó un abordaje intervencionista. En este sistema, a la vez sencillo y eficaz, se utilizan parámetros específicos para estimar la edad biológica y monitorear objetivamente el progreso. A menos que evaluemos longitudinalmente nuestra edad biológica, será imposible saber con exactitud, cuantitativamente, si nuestro programa de rejuvenecimiento está funcionando. Sea cual fuere el sistema regenerativo empleado, las evaluaciones regulares son el único modo de establecer si el ritmo de envejecimiento está disminuyendo o no. En este sentido, nos volvemos nuestro propio “control” y, en vez de comparar las medidas obtenidas con la norma para la edad, nos comparamos contra nosotros mismos, considerando además que cualquier desviación del rango juvenil de parámetros (peak vitality o vitalidad máxima) es en realidad indeseable y patológica. Por razones neurofisiológicas que aún no se comprenden del todo, el solo hecho de evaluar y registrar nuestros parámetros vitales es ya en sí mismo un modo de intervenir positivamente en la salud. Como dice nuestro sagaz amigo Ed Seykota: “Lo que medimos, tiende a mejorar”.

Ernesto Prieto Gratacós

Laboratorio de Ingeniería Biológica

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