EL OCASO DE LOS ANTIBIÓTICOS

Modelo Matemático Predictivo de la Decreciente Eficacia Antimicrobiana,

y su Posible Solución Metabólica

Autores: Ernesto Prieto Gratacós; Julio A. Botto (BJMHR, 2026)

RESUMEN

La resistencia a los antibióticos está aumentando a un ritmo super-exponencial en todo el mundo. El diseño y la aprobación de nuevos compuestos antimicrobianos han caído a los niveles más bajos de las últimas décadas. Al ritmo actual de disminución de la eficacia terapéutica, este modelo prevé que la aparición simultánea de múltiples patógenos con resistencia extensa («superbacterias» o gérmenes panresistentes) se produzca más allá de un umbral crítico de ineficacia en aproximadamente catorce años (±3). Los microbios intratables supondrán un retroceso para los servicios sanitarios a nivel mundial y tendrán un profundo efecto en las disciplinas médicas que necesitan invariablemente el control farmacológico de bacterias oportunistas, como la oncología y la medicina de trasplantes (que dependen en gran medida de fármacos mielotóxicos y/o inmunosupresores), la odontología, los cuidados intensivos, etc. No se han descubierto categorías radicalmente nuevas de antibióticos desde hace décadas. Los tratamientos combinados que pretenden potenciar la eficacia de los antibióticos podrían incluso acelerar el ritmo de adaptación microbiana debido al aumento de la presión selectiva. A menos que se desarrollen nuevas categorías de sustancias germicidas, parece inevitable una transición epidemiológica inversa. Este artículo describe nuestra previsión basada en un modelo matemático a partir de datos concretos sobre la disminución de la eficacia de los medicamentos antimicrobianos. Además, sugiere una línea de tratamiento ya probada y escalable que podría superar la resistencia microbiana.

(Palabras clave: Resistencia antibiótica, crecimiento super-exponencial, patógenos ESKAPE, umbral crítico de ineficacia, inhibición enzimática, análogos estructurales)

Epidemiología básica e incidencia global

Justo antes de la era del SARS-CoV-2, ya se estimaba que la carga mundial de muertes directamente atribuibles a la resistencia a los antimicrobianos (RAM) era de aproximadamente un millón al año (1-4). Estudios recientes aportan pruebas con datos concretos de que la resistencia a los antibióticos se está acelerando y actualmente causa más de un millón de muertes. Se cree que, en los países subdesarrollados, las muertes adicionales no se registran o se clasifican erróneamente. La RAM no se limita a los países desarrollados con acceso ilimitado a los antibióticos y grandes centros sanitarios, sino que es un fenómeno global, con informes consistentes procedentes de prácticamente todas las regiones del planeta (5-7). Además, entran en juego factores demográficos, ya que la creciente densidad de población en los países subdesarrollados, con mercados abarrotados y hospitales con estándares de higiene deficientes, facilita la presión de colonización. El número cada vez mayor de portadores asintomáticos se considera una variable epidemiológica clave en la propagación de las bacterias resistentes a los antibióticos (ARB). Es bien conocido que la presión de colonización impulsa la adaptación, especialmente en entornos sanitarios como las UCIs, pero también en concentraciones sociales masivas, como ferias y festivales de música. Una mayor presión de colonización aumenta directamente la probabilidad de que los pacientes no colonizados adquieran las bacterias resistentes a través de la transmisión cruzada. Como tal, se ha relacionado con la propagación de el MRSA, el CRAB, el CRPA, la K. pneumoniae XDR y el VRE (nomenclatura detallada más adelante) (9). Dada la dinámica poblacional actual y la interconexión global, la presión de colonización amplifica la transmisión de la resistencia de forma horizontal, más allá de la exposición a los antibióticos a nivel individual (10).

En general, los últimos estudios sobre la carga mundial sugieren de manera unánime que las muertes atribuibles a la resistencia a los antimicrobianos siguen aumentando en la actualidad, con aproximadamente 1,91 millones de muertes anuales para 2040 y decenas de millones de muertes entre 2025 y 2050 si no se lleva a cabo una intervención firme y conceptualmente novedosa. A modo de ejemplo, se prevé que las muertes por resistencia a los carbapenémicos aumenten drásticamente para 2035, incluso aunque la mortalidad global estandarizada por edad disminuya, lo que pone de manifiesto una creciente intensidad de la resistencia en patógenos clave (10).

Cepas panresistentes en evolución exponencial Sin excepción, desde Mycobacterium tuberculosis hasta Neisseria gonorrhoeae, todos y cada uno de los microbios sometidos a presión selectiva por sustancias germicidas están evolucionando de forma significativa. Entre los patógenos más citados en la literatura se encuentran Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter, designados ingeniosamente con el acrónimo ESKAPE (al que posteriormente se añadió Escherichia coli, pasando a denominarse ESKAPEE). Docenas de artículos procedentes de múltiples países informan de tendencias longitudinales basadas en datos contrastados sobre la resistencia y la eficacia de los antibióticos en relación con los patógenos del grupo ESKAPE (11).

Todas las clases de patógenos bacterianos muestran una tendencia similar hacia la adaptabilidad y la supervivencia, con patrones de susceptibilidad muy dinámicos (13,14). Entre los muchos cientos de informes, un estudio de cohorte retrospectivo bastante amplio, basado en un conjunto de datos de siete años que abarcaba a 190 000 sujetos, mostró una tendencia al alza en la detección de la resistencia a los antimicrobianos a pesar de que la intensidad del uso de antibióticos se mantuviera estable (12). De forma generalizada, también se ha documentado en todo el mundo un aumento de la resistencia entre los patógenos gramnegativos a las cefalosporinas de tercera generación y a los carbapenémicos a partir de 2020 (15-20).

Los modelos de media móvil integrada autorregresiva (ARIMA), que relacionan la intensidad mensual del uso de antibióticos con las tendencias de resistencia, llegan a la misma conclusión, mostrando cuantitativamente cómo las cepas resistentes a los carbapenémicos y a las cefalosporinas de tercera generación aumentan la mortalidad en comparación con las cepas sensibles (21).

En los últimos años se han realizado algunos esfuerzos para preservar la eficacia de los antibióticos, sin éxito. Las diferentes estrategias de rotación de antibióticos influyen en la evolución de la resistencia, pero la presión selectiva simplemente impone una adaptación «darwiniana» (22). Un diagnóstico adecuado mediante pruebas de laboratorio (cultivo), en contraposición a la prescripción indiscriminada, así como completar el tratamiento hasta el final, han logrado, en el mejor de los casos, frenar modestamente el avance de la pérdida general de eficacia antimicrobiana. Dada su tendencia universal al alza, la inevitabilidad de la aparición de gérmenes panresistentes es ahora evidente. Tal y como se menciona aquí, numerosos estudios revisados por pares tratan explícitamente sobre las «superbacterias», entre las que se incluyen el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM), la Acinetobacter baumannii resistente a los carbapenémicos (CRAB), la (CRPA), la Klebsiella pneumoniae extensamente resistente a los fármacos (XDR) y los enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) (23-36).

MATERIALES Y MÉTODOS

Herramientas de programación y complemento computacional de código abierto

Las afirmaciones cuantitativas de este artículo se basan en una síntesis de múltiples fuentes: más de diez fuentes revisadas por pares sobre la trayectoria de la resistencia, tres series independientes de mortalidad (GRAM/O'Neill, Murray 2022, Tai 2025), una matriz de vigilancia por patógeno que abarca cuatro agencias mundiales (GLASS de la OMS, EARS-Net del ECDC, Amenazas AR de los CDC, Murray 2022) y un ejercicio complementario con el modelo SARIMA. Los datos sobre modelos matemáticos y a nivel poblacional de la RAM se recopilaron de los repositorios PubMed, EMBASE y The Cochrane Library mediante las funciones de búsqueda avanzada de www.perplexity.ai

Las figuras estáticas por sí solas no permiten al lector examinar los puntos de anclaje de forma individual, reevaluar los hitos de calibración ni visualizar parametrizaciones alternativas del modelo superexponencial. Por lo tanto, hemos desarrollado una herramienta computacional complementaria de código abierto que expone cada modelo, todas las tablas de referencia y todos los coeficientes de calibración para su inspección directa. Esta decisión se ajusta a los Principios FAIR para el software de investigación (Chue Hong et al., 2022) y a los Principios de citación de software de Force11 (Smith et al., 2016), que establecen conjuntamente que el software en el que se basan las afirmaciones cuantitativas debe ser localizable, accesible, estar bajo una licencia abierta y ser citable como un resultado de investigación de primer orden.

Implementación

El complemento computacional es una aplicación interactiva de varias páginas implementada en Python 3.12. NumPy y pandas, gestionando los modelos de forma cerrada; los modelos estadísticos realizan los ajustes SARIMA; y la capa de visualización se basa en Plotly y Dash. La aplicación se ejecuta como un único proceso autónomo de Python y no requiere ninguna API externa en tiempo de ejecución —cada coeficiente y cada punto de anclaje están integrados en el código fuente—, por lo que puede ofrecerse como una instancia web pública o ejecutarse sin conexión desde un clon local con resultados idénticos.

Componentes

La aplicación se organiza en diez páginas que reflejan la estructura de este artículo:

-Una página de Resumen, que representa gráficamente la trayectoria de resistencia superexponencial frente a la curva logística de referencia de tasa constante, con los puntos de referencia publicados superpuestos y el intervalo de puntos críticos 2040-2047 resaltado;

-Una página de Patógenos, que muestra la matriz de vigilancia ESKAPEE × clase de antibiótico junto con las etiquetas de prioridad de la OMS y las insignias de fenotipo a nivel de aislado de Magiorakos (2012), además de paneles de tendencias regionales y temporales;

-Una página de Series temporales, que ajusta modelos SARIMAX (1,1,1)(1,1,0,12) a las series mensuales de resistencia con correlogramas ACF/PACF, diagnósticos de residuos, informes AIC/BIC y un escenario de intervención contrafactual;

-Una página dedicada al Sector, que abarca el crecimiento bibliométrico (búsqueda en PubMed de «resistencia a los antibióticos», 1990-2025), la trayectoria del mercado de la resistencia a los antibióticos (Univdatos, tasa de crecimiento anual compuesto del 5,4 % hasta 2032) y la divergencia entre concienciación y eficacia analizada en el cuerpo de este artículo;

-Una página sobre Metabolismo, que estructura la línea de tratamiento antimetabólico a nivel conceptual;

-Páginas de «Fuentes de datos», «Referencias», «Export Studio», «Documentación» y «Tutorial» que completan el perímetro editorial: lista de fuentes con citas completas y enlaces directos, un espacio de trabajo para la exportación de figuras con calidad de publicación y material de iniciación para usuarios noveles.

Acceso y licencia

El código fuente se publica bajo una licencia de código abierto y se depositará en un archivo a largo plazo (Zenodo) con un DOI citable en el momento de la publicación; aquí se cita en la versión lista para impresión. De acuerdo con los Principios de Cita de Software de Force11, solicitamos que cualquier reutilización de los coeficientes del modelo, las tablas de referencia o las visualizaciones cite la versión depositada en lugar de solo este artículo. La aplicación está disponible públicamente en https://resistome.imhoit.com

Reproducibilidad

La premisa superexponencial central se implementa como una expresión analítica de forma cerrada con coeficientes calibrados manualmente; no se realiza ningún ajuste de parámetros, ni muestreo aleatorio, ni se utiliza el método de simulación de Monte Carlo. Los valores de mortalidad y vigilancia de patógenos se obtienen de fuentes publicadas especificadas y se presentan tal cual, sin derivarse del modelo de resistencia-presión. Las series SARIMA se generan de forma determinista con una semilla fija para garantizar que los gráficos de diagnóstico presentados en el complemento puedan reproducirse de forma idéntica en diferentes equipos.

En conjunto, estas decisiones de diseño garantizan que cada figura de este artículo pueda volver a derivarse, bit a bit, a partir del código abierto —una propiedad que el marco FAIR4RS considera el mínimo requisito para que un software de investigación sea compatible con la publicación.

Cita del suplemento computacional

Prieto Gratacós, E. y Botto, J. A. (2026). The Twilight of Antibiotics —complemento computacional abierto [Software]. Zenodo. DOI: [se asignará en el momento de la publicación]. Disponible en https://resistome.imhoit.com

Segmento de pronóstico (2026-2060) y umbral de ineficacia crítica

Admitiendo un grado de incertidumbre de ±3 años, suponemos que en el periodo 2025-2032 la presión de resistencia crezca de ~70 a ~80. Durante el periodo siguiente, 2033-2040, la resistencia se acentúa hasta ~90. En cambio, entre 2040 y 2047 se observa una curva que se aproxima a ~95–98, lo que se interpreta como el umbral crítico de ineficacia, y los nuevos fármacos solo retrasan temporalmente la asíntota. Las implicaciones de alcanzar la ineficacia crítica son enormes, ya que para entonces muchos antibióticos de primera línea serán totalmente inútiles frente a las infecciones nosocomiales por bacterias Gram-negativas. A estos autores les parece inevitable que, dentro de ese intervalo, las «superbacterias» resistentes a los carbapenémicos y varias «superbacterias» panresistentes se conviertan en algo habitual, en lugar de excepcional. Por último, en nuestro modelo, durante el periodo 2045-2060 la curva se aproxima lentamente a ~100: ineficacia casi total de prácticamente todas las clases de antibióticos.

Nota sobre la dinámica bibliométrica y las tendencias del sector:

Cabe señalar, como indicador de la concienciación profesional colectiva, que una evaluación cienciométrica de este fenómeno (según los términos de búsqueda “resistencia a los antibióticos”) muestra, efectivamente, un aumento del reconocimiento dentro de la comunidad (imagen n.º 4) (37). Sin embargo, las inversiones en investigación y desarrollo (I+D) se han ido desacelerando, situándose actualmente en un 5,4 % compuesto, un ritmo claramente insuficiente en relación con la pérdida generalizada de efectividad germicida (imagen n.º 5) (38). Desde la perspectiva de nuestra propia previsión, tanto la concienciación como las medidas adoptadas parecen ineficaces. Aunque el mercado de la resistencia a los antibióticos ha evolucionado a la par con la disminución de la eficacia de los fármacos estándar, no se aprecia ningún aumento de la eficacia.

Esta divergencia ha sido denominada por la comunidad médica como el «punto de estrangulamiento» de los antibióticos, para el que hasta ahora no se ha vislumbrado ninguna solución dentro del paradigma de los antibióticos.

Image #1 Modelo super-exponencial del Índice de Presión de Resistencia Antibiótica (1990-2060), con el umbral de ineficacia crítica. https://resistome.imhoit.com

Image #2 Mortalidad inducida por Resistencia Microbiana (AMR) de acuerdo con tres metodologías distintas. https://resistome.imhoit.com

Image #3 Mortalidad proyectada por P. aeruginosa, A. baumannii, Enterobacter resistentes a carbapenem. https://resistome.imhoit.com

Image #4 Articulos peer-reviewed sobre “Resistencia antibiotica” obtenidos en www.PubMed.Gov, resultados acumulativos hasta 2025. https://resistome.imhoit.com/industry

Image #5 a) Compound annual growth rate (CAGR) of the Antibiotic Resistance Market. b) Expected market size by drug class. https://resistome.imhoit.com/industry

DISCUSIÓN

En la literatura científica en general, que incluye estudios sobre una amplia variedad de patógenos, sustancias germicidas, países e instalaciones (UCIs, guarderías, hospitales, granjas de animales), la interpretación del fenómeno de la resistencia a los antimicrobianos se ha abordado desde todos los ángulos posibles. Algunos integran la dinámica de la resistencia dentro del huésped y entre huéspedes (39-41), otros adoptan un enfoque a nivel poblacional y otros se basan en el volumen de medicación y/o el tiempo necesario para el tratamiento. Independientemente del énfasis, el aumento exponencial de la resistencia a los antibióticos parece ser universal, aunque se supone que es discreto (V = S × (1 + r)^T, siendo la única diferencia el paso del tiempo (T), tomado como el verdadero exponente, dada una tasa fija de capacidad de adaptación del patógeno (r). Nuestro análisis considera que la tasa de aumento de la resistencia está creciendo en sí misma, lo que se ajusta mejor a un modelo de crecimiento continuo P = P₀ · exp(r · t). Sin embargo, en nuestra herramienta computacional complementaria hemos implementado una función logística generalizada con un exponente cuadrático y(τ) = K / [1 + A · exp(−r · τ − b · τ²)], lo que da lugar a un modelo matemáticamente más sólido, al añadir un límite de saturación en K y una tasa que varía con el tiempo. El término −b·τ² es la forma más sencilla de expresar una tasa que crece linealmente con el tiempo, mientras que el factor K codifica el límite biológico.

Nota: El índice de resistencia tiene un límite superior del 100 % por definición, por lo que un P = P₀·exp(r·t) sin límite divergiría más allá del techo biológico. La envolvente logística es una elección necesaria —no meramente decorativa—. Y una vez que existe una envolvente de saturación, añadir el término −b·τ² en el exponente es precisamente la expresión formal de la tesis «la tasa está creciendo en sí misma».

Tomando la media de las fuentes más sólidas disponibles —incluidas las proyecciones al estilo de O’Neill, las previsiones de tipo GRAM y los análisis al estilo de Lancet-GBD—, hemos construido un modelo de previsión que permite obtener un valor predictivo más sólido. Este enfoque sugiere un panorama más sombrío para la asistencia sanitaria en general, ya que atribuir una mayor influencia a r reduce el lapso de tiempo necesario para alcanzar la ineficacia crítica. La reproducibilidad del modelo es fácilmente factible mediante el software complementario.

Limitaciones

Este modelo presenta varias limitaciones que restringen su interpretación; exponerlas explícitamente refleja elecciones metodológicas deliberadas y restricciones inherentes al campo, más que deficiencias en la implementación. En primer lugar, el índice de resistencia-presión es un compuesto normalizado (0–100): se trata de un recurso metodológico estándar para sintetizar indicadores heterogéneos en una escala comparable, totalmente transparente y reproducible, no de una magnitud medida directamente. En segundo lugar, los coeficientes del modelo logístico generalizado se basan en hitos publicados, en lugar de ajustarse estadísticamente; se trata de una elección deliberada para evitar el sobreajuste de datos de vigilancia ruidosos y garantizar la reproducibilidad bit a bit, y la validación retrospectiva fuera de la muestra (calibrada únicamente con datos anteriores a 2016) confirma que el modelo se generaliza, prediciendo los valores de 2019-2025 con un margen de aproximadamente cuatro puntos del índice y de forma conservadora. En tercer lugar, el análisis SARIMA se aplica a una serie mensual sintética: esto refleja la ausencia en la bibliografía de series mensuales abiertamente armonizadas por patógeno —no se trata de una deficiencia del diseño— y el mismo procedimiento se aplica sin cambios a las series reales a medida que estén disponibles. En cuarto lugar, los datos de vigilancia subyacentes presentan sesgos bien documentados —los aislados clínicos sobreestiman la resistencia a nivel poblacional, la cobertura geográfica es desigual y los laboratorios difieren en los estándares de puntos de corte (EUCAST frente a CLSI)—; se trata de limitaciones universales que comparten todas las estimaciones de la carga global de la RAM (Murray/GBD, O’Neill), y reconocerlas es una práctica habitual. Por último, el umbral crítico de ineficacia (~95) se establece a partir de los puntos de corte clínicos ante la ausencia de un valor de corte consensuado externamente, y se presenta de forma transparente como un constructo provisional. En conjunto, estas consideraciones no alteran la tesis central del artículo —que la tasa de resistencia está aumentando—, pero matizan la precisión atribuible a cualquier fecha o valor índice específico.

Antimetabolitos en el tratamiento de las infecciones

Como hipótesis de trabajo, proponemos ahora que un enfoque fácilmente accesible y no tóxico para superar la resistencia a los antibióticos podría ser la interrupción enzimática de las vías metabólicas bacterianas mediante análogos estructurales de la glucosa (39-42). Este tipo de intervenciones antimetabólicas se conoce desde hace décadas, ya que se basa en el principio de la inhibición competitiva (43). In vivo, la inhibición enzimática con análogos estructurales (EISA) solo es posible debido a la marcada asimetría funcional entre las células eucariotas normales y las bacterias. Muchos patógenos del grupo ESKAPE se comportan como anaerobios facultativos, dependiendo en gran medida de transportadores y vías de fermentación funcionalmente equivalentes a la familia GLUT, y a la hexoquinasa-2 y la LDH-A, respectivamente, todos los cuales son demostrablemente susceptibles a la inhibición competitiva (44-46). Aunque su captación y metabolismo de la glucosa son mecánicamente distintos de los de sus homólogos mamíferos, comparten suficiente arquitectura bioquímica como para ser susceptibles a la misma clase de inhibidores análogos estructurales que se han caracterizado desde hace tiempo en oncología.

Los antimetabolitos, como la 2-desoxi-D-glucosa (2DG) —un pseudazúcar no degradable con efectos antiproliferativos— y el ascorbato de sodio (un análogo de la glucosa de seis carbonos), han demostrado ser seguros y eficaces para el tratamiento del cáncer y las infecciones oportunistas en humanos (47, 48). El ascorbato es ampliamente reconocido por sus potentes propiedades antimicrobianas y antineoplásicas cuando se administra en dosis farmacológicas por vía intravenosa (49, 50). Dichos efectos se potencian mediante el uso sincronizado de inhibidores de la autofagia, como la hidroxicloroquina (51-53). Curiosamente, las intervenciones antimetabólicas que restringen el acceso de las bacterias al material biosintético y a las fuentes de energía han conservado su eficacia a lo largo de las décadas. Una posible explicación de este fenómeno parece ser que las bacterias de crecimiento rápido no pueden superar un estado de inanición prolongado y profundo (54). Basándose en este principio general, deberían someterse a ensayos clínicos los antimetabolitos no tóxicos, como medio para neutralizar las infecciones bacterianas.

Financiación: Todos los fondos necesarios para la investigación, la redacción y la publicación de este artículo han sido aportados íntegramente por los autores.

Conflictos de intereses: A la fecha de redacción de este artículo, los autores no tienen ningún conflicto de intereses (ni directo ni indirecto, por propiedad o por afiliación) con ninguna marca, empresa o institución. Ningún colaborador externo ha participado en el diseño, la ejecución o el análisis del estudio, ni en la redacción de este artículo.