HISTERESIS

Actualizado: 3 jun

Cómo la hiperglucemia permanente induce un patrón fermentativo irreversible…

La permanente inundación de glucosa en los tejidos que caracteriza la diabetes tipo 2 (DBT2) produce modificaciones transcripcionales progresivas y aparentemente irreversibles en muchos tipos de células y está asociada al envejecimiento. Por el contrario, una reducción suficientemente profunda de la glucosa prolonga la vida de muchas especies experimentales. Para ser efectiva en revertir la inducción causada por la hiperglucemia crónica la supresión calórica debe ser total y sostenida, tanto como para provocar en el organismo una transición metabólica hacia el uso de las grasas de reserva: la Beta oxidación de los ácidos grasos. Nuestro laboratorio ha encontrado que la restricción calórica moderada -al estilo de OMAD, alimentación intermitente 16/8, etc.- o simplemente los ayunos cortos (alimentación en días alternos o ADA) no alcanzan a ejercer suficiente presión ambiental sobre el núcleo de las células como para inducir una reprogramación del metabolismo energético. La causa de ello es el efecto de memoria metabólica y su única solución posible es la reversión extrema de la concentración de dichos sustratos nutricionales en sangre: la cetosis profunda.


Fig1. Gráfico de glucemia ilustrando la transición de la hiperglucosis a la relativa hipoglucemia que acompaña a la cetosis fisiológica. La línea horizontal donde confluyen las curvas (u) representa la media glucémica basal. Revertir el fenómeno de histéresis transcripcional requiere un descenso sostenido de la glucemia de al menos tres desvíos estándar por debajo de u. Esto último solo puede lograrse en humanos tras varias jornadas de ayuno total o supresión calórica.


Al acceder al interior de nuestras células las sustancias comestibles (ya sean grasas, aminoácidos o azúcares) inducen en ellas la expresión de la maquinaria molecular necesaria para su propio procesamiento. Si entran ácidos grasos, se activan los mecanismos de aprovechamiento de grasas; si entran aminoácidos, se activan las rutas metabólicas para su aprovechamiento; y si entra glucosa, se intensifican los mecanismos de degradación enzimática de esta (glucólisis) así como el mecanismo de fermentación dominado por la enzima láctico-deshidrogenasa (LDH). Esta influencia de los sustratos sobre sus propias enzimas se conoce como inducción cognada y es un fenómeno adaptativo normal que optimiza el aprovechamiento de los nutrientes disponibles. Pero, dicho mecanismo era útil cientos de miles de años atrás, cuando aún comíamos lo disponible estacionalmente y pasábamos hambrunas periódicas por escasez de animales de caza. Tanto la rotación del tipo de alimentos como el ayuno forzado por las circunstancias, revertían la histéresis forzada por la glucosa crónicamente elevada. Si el organismo se ve crónicamente inundado de glucosa (regimen de hiperglucosis), se produce una inducción forzosa de la fermentación anaeróbica y una simultánea disminnución de la capacidad para oxidar las grasas.

Fig.2 Ilustración del fenómeno de histéresis en el interruptor Schmitt. Si el interruptor está apagado y la tensión aumenta gradualmente de 0 a 9 mV, por ejemplo, el interruptor no se activa hasta alcanzar los 9 mV. Sin embargo, si el gatillo comienza en la posición activada a 9 mV y la tensión disminuye gradualmente de 9 a 0 mV, el interruptor no se apagará hasta que la tensión llega a 0 mV. A cualquier voltaje inferior al punto crítico (por ejemplo a 2 mV), el gatillo estará activado o desactivado, dependiendo de la historia reciente del circuito.


La reducción moderada y transitoria de la glucemia (por ejemplo, de un promedio intradiario de 96 mg/dL a una promedio intradiario de 84 mg/dL) no alcanza a impactar lo suficiente al núcleo de nuestras células como para inducir una reprogramación del metabolismo energético. Las células continuan operando con una maquinaria molecular congruente con la historia metabolica más reciente del organismo. Como dijimos, esta memoria metabólica se funda en el efecto conocido como sesgo de continuidad o prevalencia de lo reciente (recency bias). Este tipo de comportamiento se conoce en física y en Teoría de Sistemas como histéresis: la tendencia de los sistemas a comportarse en concordancia con los eventos e influencias más recientes. Expuesto crónicamente a la glucosa como sustrato dominante los tejidos del organismo "interpretan" que habitan ahora en un universo de glucosa, llegando incluso a apagar (a nivel genomico) la maquinaria molecular responsable de metabolizar las grasas. Aun tratándose de un combustible muy útil, la glucosa termina siendo tóxica para los tejidos animales. La prueba de ello es que existen mecanismos de excreción por orina. En efecto, pasado cierto nivel de glucemia los recaptadores de glucosa ubicados en los riñones (SGFLT), empiezan a dejar escapar el azúcar en lugar de retenerla, el fenómeno conocido como glucosuria. Los efectos tóxicos y acumulativos de la hiperglucosis impulsan al menos algunos aspectos del proceso de envejecimiento y, a la inversa, los efectos protectores de la restricción dietética están mediados por una reducción de la exposición a la glucosa.


La exposición repetida a excursiones postprandiales de glucosa muchos desvíos estándar por sobre la glucemia basal (matutina) induce un aumento de la capacidad glucolítica (aumentan los transportadores de glucosa al interior de las células, así como las enzimas fermentativas) y un incremento de la emanación de radicales libres (especies reactivas del oxígeno). Al mismo tiempo, fuerzan a una reducción de la β-oxidación de los ácidos grasos libres. El más prometedor aspecto del AYUNO PROFUNDO gira en torno a la observación de que el envejecimiento se asocia con alteraciones transcripcionales de nuestro genoma, consistentes con una transición del metabolismo de las grasas al de los azúcares. En efecto, todos los modelos experimentales de supresión calórica severa inducen modificaciones positivas en la expresión genética, consistentes con un mejor metabolismo de los ácidos grasos resultante de una reprogramación transcripcional.

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Ernesto Prieto Gratacós

Laboratorio de Ingeniería Biológica

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