ROL INMUNOAGÓNICO DE LA FIEBRE

Perspectiva Evolutiva y Clínica Sobre el Rol Inmunoagónico de la Fiebre y la Inducción Iatrogénica de la Tormenta de Citoquinas.

Prieto Gratacós, E.

(Versión en castellano del artículo científico original)

Resumen

La hipertermia endógena, así como la conductual, ha sido preservada en el curso de la evolución filogenética debido a una relación beneficio/riesgo de al menos dos órdenes de magnitud. Este artículo teórico se refiere al rol fundamental de las temperaturas suprafisiológicas en el despliegue de reacciones inmunes innatas y adaptativas durante la resolución de infecciones. La noción de la fiebre como adaptación pangermicida proviene de una vasta literatura científica, así como de más de dos décadas de observaciones clínicas en varios miles de pacientes oncológicos (un tercio de los cuales estaban inmunosuprimidos por tratamientos quimioterapéuticos previos o concomitantes). El bloqueo farmacológico de las señales pirogénicas dispara una reacción de compensación excesiva de las células inmunes productoras de pirógenos. Dichas moléculas señalizadoras desempeñan funciones sincrónicas en la inducción de fiebre y la movilización de linfocitos. En los mecanismos fisiológicos regulados por retroalimentación, el bloqueo de las señales primarias da como resultado un aumento compensatorio de dichas señales. La sobrecompensación de citoquinas sigue casi invariablemente la supresión farmacológica de la fiebre y rara vez ocurre en pacientes febriles bien nutridos y no medicados. Este artículo presenta asimismo pruebas de que la mitigación de la hipertermia endógena empeora los resultados en las unidades de terapia intensiva y probablemente aumenta la mortalidad a nivel de la población.

Palabras clave: fiebre, pirógenos, inmunidad innata, compensación evolutiva, retroalimentación biológica, supercompensación de citocinas, SARS CoV 2, Covid-19.

Consideraciones preliminares

La preservación de una respuesta hipertérmica endógena a los patógenos a lo largo de miles de generaciones así como su similitud mecanistica en cientos de organismos, indica que la fiebre debe haber conferido un alto grado de ventaja evolutiva, sirviendo como adaptación intermedia para la supervivencia a pesar de sus efectos perjudiciales para el hospedero. (1-3). En una clara transacción evolutiva, la fiebre devino una adaptación pangermicida para la supervivencia, en forma análoga a como los seres humanos portadores del gen para β-globina en la ciclemia (eritrocitos falciformes) obtienen protección contra el Plasmodium falciparum, causante de malaria, a expensas de padecer anemia crónica (4). La endotermia y la homeotermia, rasgos característicos de los mamíferos, permiten una temperatura corporal central lo suficientemente alta como para prevenir la infección microbiana sin agotar las reservas de energía del hospedero. Gracias a la estricta regulación del hipotálamo, los costos metabólicos requeridos para mantener la temperatura corporal se equilibran con el beneficio de supervivencia que confiere un terreno térmicamente adverso. En sí misma, la fiebre confiere un grado de protección contra los microbios ambientales (5-7). Se ha informado que el número de especies de hongos que pueden infectar a un hospedero disminuye en un 6% por cada °C de incremento en la temperatura corporal central (8).

La fiebre ejerce una influencia inmunoagónica sistémica en el organismo del hospedero. Esta acción multiordinal incluye la liberación de proteínas de choque térmico (Hsps) involucradas en la protección celular contra una amplia variedad de estresores biológicos y en la movilización de linfocitos, que a su vez liberan anticuerpos, señalizando a las células T-helpers y participando en la destrucción directa de los agentes patógenos. La temperatura suprafisiológica (>36.5°C) actúa como agente antimicrobiano en sí misma, ya que las temperaturas febriles merman el potencial infeccioso de los patógenos (9). La susceptibilidad de las bacterias gramnegativas aumenta en gran medida por la hipertermia (10). En las células de los mamíferos, temperaturas en el rango de 40 a 41 ° C reducen 200 veces la tasa de replicación del poliovirus (11). Sin duda, la hipertermia mejora la eficacia de la respuesta antimicrobiana al robustecer tanto la respuesta inmune innata como la adaptativa. La multifacética interleuquina 6 (IL-6) y otros pirógenos endógenos como el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleuquina-1 (IL-1) y los interferones (IF) inducen fiebre tras detectar patógenos invasores, actuando como señales moduladoras en el hipotálamo, elevando el punto de ajuste de la temperatura central (12). Diversas reacciones fisiológicas como los escalofríos y la vasoconstricción también contribuyen al aumento sistémico de la temperatura, posibilitando una respuesta primaria más fuerte. La anorexia asociada a la infección (que reduce la glucosa sanguínea, reduciendo así la disponibilidad de sustratos fermentables para las bacterias invasoras) no obstaculiza la respuesta hipertérmica y ha sido también conservada de manera uniforme entre los mamíferos (13).

En teoría, los infectólogos reconocen la importancia inmunológica de la hipertermia endógena, sin embargo, la práctica de medicar vigorosamente la fiebre es generalizada entre los médicos e incluso demandada por los pacientes debido al alivio sintomático que provee dicha supresión farmacológica. Esta aversión profesional a permitir que las fiebres sigan su curso se debe a la posibilidad (pero muy baja probabilidad) de dañar el sistema nervioso central (SNC) en caso de convulsiones incontroladas inducidas por fiebre. Sin embargo, estadísticamente, la susceptibilidad a las convulsiones febriles entre los adultos no epilépticos es extremadamente rara. Estudios epidemiológicos exhaustivos y bastante sólidos sitúan el riesgo de convulsiones febriles en la población infantil en torno al 0,6%, con una incidencia que fluctúa entre 3,5 / 1000 en los países árabes y 17,4 / 1000 en las zonas rurales de Estados Unidos (14-16). El riesgo de episodios convulsivos gravita hacia niños de 6 meses a 5 años y se desencadena por temperaturas que superan el umbral de 38,3ºC, todo lo cual hace que el riesgo en la población adulta sea extremadamente bajo (17).

Evidencia de las ventajas evolutivas de la hipertermia endógena y conductual

Aún siendo incapaces de generar calor endógeno, las especies ectotérmicas -anélidos, insectos, peces, reptiles- regulan su temperatura por medio del comportamiento (18-20). Dicha conducta termotáctica (búsqueda de calor) bajo infección microbiana se ha conservado en innumerables taxones a pesar de que la exposición a la luz solar, o el desplazamiento a aguas más cálidas en el caso de peces y anfibios, implica una mayor exposición a depredadores. Varios modelos experimentales de infecciones fúngicas, víricas y bacterianas han mostrado mayores tasas de supervivencia como resultado de fiebres moderadas (21). En un modelo experimental que emplea la bacteria Gram-negativa Aeromonas hydrophila como patógeno invasor de los reptiles del desierto, impedir a la iguana Dipsosaurus dorsalis que genere fiebre exógena a través de la termotaxis disminuye su tasa de supervivencia en un 75% (22). Se han descrito incluso estrategias hipertérmicas en plantas superiores, asociadas mayormente a la polinización, en respuesta al daño o la infección de las hojas (23). Al desacoplar la fosforilación oxidativa, disipando así la energía redox H+ y el gradiente electroquímico de protones (ΔμH +) en forma de calor, la planta del frijol común Phaseolus vulgaris aumenta su temperatura hasta 2 °C tras infectarse con el hongo Colletotrichum lindemuthianum (24). Experimentos realizados en la especie Danio rerio (pez cebra) apoyan aún más la tesis de la termotaxis o hipertermia conductual como una respuesta inmune sinérgica a la infección entre los animales ectotermos. Al ser expuestas a material viral (ARN de doble hebra) las larvas de pez cebra se desplazan a su nivel de temperatura preferido dentro de un tanque de gradiente vertical, mostrando tanto hipertermia conductual como expresión de ARNm antiviral (25, 26). Bloquear dicha termotaxis, no permitiendo que las larvas encuentren la temperatura ambiental óptima, reduce sustancialmente la supervivencia bajo infecciones virales.

Varios elementos de la respuesta sistémica, no-específica, del hospedero a la infección se potencian con el aumento de la temperatura (27). Esto incluye la actividad del interferón, la movilidad de los leucocitos y la transformación de los linfocitos. En los poiquilotermos, generar temperaturas corporales más altas requiere un gasto energético considerable, lo que agota los reservorios orgánicos, reduciendo la disponibilidad de energía para otros procesos fisiológicos (digestión, locomoción, búsqueda de alimento, así como interacción social y procesamiento mental en primates superiores y humanos). Inducir la termogénesis mediante el desacoplamiento de la cadena respira