ROL INMUNOAGÓNICO DE LA FIEBRE

Perspectiva Evolutiva y Clínica Sobre el Rol Inmunoagónico de la Fiebre y la Inducción Iatrogénica de la Tormenta de Citoquinas.

Prieto Gratacós, E.

(Versión en castellano del artículo científico original)

Resumen

La hipertermia endógena, así como la conductual, ha sido preservada en el curso de la evolución filogenética debido a una relación beneficio/riesgo de al menos dos órdenes de magnitud. Este artículo teórico se refiere al rol fundamental de las temperaturas suprafisiológicas en el despliegue de reacciones inmunes innatas y adaptativas durante la resolución de infecciones. La noción de la fiebre como adaptación pangermicida proviene de una vasta literatura científica, así como de más de dos décadas de observaciones clínicas en varios miles de pacientes oncológicos (un tercio de los cuales estaban inmunosuprimidos por tratamientos quimioterapéuticos previos o concomitantes). El bloqueo farmacológico de las señales pirogénicas dispara una reacción de compensación excesiva de las células inmunes productoras de pirógenos. Dichas moléculas señalizadoras desempeñan funciones sincrónicas en la inducción de fiebre y la movilización de linfocitos. En los mecanismos fisiológicos regulados por retroalimentación, el bloqueo de las señales primarias da como resultado un aumento compensatorio de dichas señales. La sobrecompensación de citoquinas sigue casi invariablemente la supresión farmacológica de la fiebre y rara vez ocurre en pacientes febriles bien nutridos y no medicados. Este artículo presenta asimismo pruebas de que la mitigación de la hipertermia endógena empeora los resultados en las unidades de terapia intensiva y probablemente aumenta la mortalidad a nivel de la población.

Palabras clave: fiebre, pirógenos, inmunidad innata, compensación evolutiva, retroalimentación biológica, supercompensación de citocinas, SARS CoV 2, Covid-19.

Consideraciones preliminares

La preservación de una respuesta hipertérmica endógena a los patógenos a lo largo de miles de generaciones así como su similitud mecanistica en cientos de organismos, indica que la fiebre debe haber conferido un alto grado de ventaja evolutiva, sirviendo como adaptación intermedia para la supervivencia a pesar de sus efectos perjudiciales para el hospedero. (1-3). En una clara transacción evolutiva, la fiebre devino una adaptación pangermicida para la supervivencia, en forma análoga a como los seres humanos portadores del gen para β-globina en la ciclemia (eritrocitos falciformes) obtienen protección contra el Plasmodium falciparum, causante de malaria, a expensas de padecer anemia crónica (4). La endotermia y la homeotermia, rasgos característicos de los mamíferos, permiten una temperatura corporal central lo suficientemente alta como para prevenir la infección microbiana sin agotar las reservas de energía del hospedero. Gracias a la estricta regulación del hipotálamo, los costos metabólicos requeridos para mantener la temperatura corporal se equilibran con el beneficio de supervivencia que confiere un terreno térmicamente adverso. En sí misma, la fiebre confiere un grado de protección contra los microbios ambientales (5-7). Se ha informado que el número de especies de hongos que pueden infectar a un hospedero disminuye en un 6% por cada °C de incremento en la temperatura corporal central (8).

La fiebre ejerce una influencia inmunoagónica sistémica en el organismo del hospedero. Esta acción multiordinal incluye la liberación de proteínas de choque térmico (Hsps) involucradas en la protección celular contra una amplia variedad de estresores biológicos y en la movilización de linfocitos, que a su vez liberan anticuerpos, señalizando a las células T-helpers y participando en la destrucción directa de los agentes patógenos. La temperatura suprafisiológica (>36.5°C) actúa como agente antimicrobiano en sí misma, ya que las temperaturas febriles merman el potencial infeccioso de los patógenos (9). La susceptibilidad de las bacterias gramnegativas aumenta en gran medida por la hipertermia (10). En las células de los mamíferos, temperaturas en el rango de 40 a 41 ° C reducen 200 veces la tasa de replicación del poliovirus (11). Sin duda, la hipertermia mejora la eficacia de la respuesta antimicrobiana al robustecer tanto la respuesta inmune innata como la adaptativa. La multifacética interleuquina 6 (IL-6) y otros pirógenos endógenos como el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleuquina-1 (IL-1) y los interferones (IF) inducen fiebre tras detectar patógenos invasores, actuando como señales moduladoras en el hipotálamo, elevando el punto de ajuste de la temperatura central (12). Diversas reacciones fisiológicas como los escalofríos y la vasoconstricción también contribuyen al aumento sistémico de la temperatura, posibilitando una respuesta primaria más fuerte. La anorexia asociada a la infección (que reduce la glucosa sanguínea, reduciendo así la disponibilidad de sustratos fermentables para las bacterias invasoras) no obstaculiza la respuesta hipertérmica y ha sido también conservada de manera uniforme entre los mamíferos (13).

En teoría, los infectólogos reconocen la importancia inmunológica de la hipertermia endógena, sin embargo, la práctica de medicar vigorosamente la fiebre es generalizada entre los médicos e incluso demandada por los pacientes debido al alivio sintomático que provee dicha supresión farmacológica. Esta aversión profesional a permitir que las fiebres sigan su curso se debe a la posibilidad (pero muy baja probabilidad) de dañar el sistema nervioso central (SNC) en caso de convulsiones incontroladas inducidas por fiebre. Sin embargo, estadísticamente, la susceptibilidad a las convulsiones febriles entre los adultos no epilépticos es extremadamente rara. Estudios epidemiológicos exhaustivos y bastante sólidos sitúan el riesgo de convulsiones febriles en la población infantil en torno al 0,6%, con una incidencia que fluctúa entre 3,5 / 1000 en los países árabes y 17,4 / 1000 en las zonas rurales de Estados Unidos (14-16). El riesgo de episodios convulsivos gravita hacia niños de 6 meses a 5 años y se desencadena por temperaturas que superan el umbral de 38,3ºC, todo lo cual hace que el riesgo en la población adulta sea extremadamente bajo (17).

Evidencia de las ventajas evolutivas de la hipertermia endógena y conductual

Aún siendo incapaces de generar calor endógeno, las especies ectotérmicas -anélidos, insectos, peces, reptiles- regulan su temperatura por medio del comportamiento (18-20). Dicha conducta termotáctica (búsqueda de calor) bajo infección microbiana se ha conservado en innumerables taxones a pesar de que la exposición a la luz solar, o el desplazamiento a aguas más cálidas en el caso de peces y anfibios, implica una mayor exposición a depredadores. Varios modelos experimentales de infecciones fúngicas, víricas y bacterianas han mostrado mayores tasas de supervivencia como resultado de fiebres moderadas (21). En un modelo experimental que emplea la bacteria Gram-negativa Aeromonas hydrophila como patógeno invasor de los reptiles del desierto, impedir a la iguana Dipsosaurus dorsalis que genere fiebre exógena a través de la termotaxis disminuye su tasa de supervivencia en un 75% (22). Se han descrito incluso estrategias hipertérmicas en plantas superiores, asociadas mayormente a la polinización, en respuesta al daño o la infección de las hojas (23). Al desacoplar la fosforilación oxidativa, disipando así la energía redox H+ y el gradiente electroquímico de protones (ΔμH +) en forma de calor, la planta del frijol común Phaseolus vulgaris aumenta su temperatura hasta 2 °C tras infectarse con el hongo Colletotrichum lindemuthianum (24). Experimentos realizados en la especie Danio rerio (pez cebra) apoyan aún más la tesis de la termotaxis o hipertermia conductual como una respuesta inmune sinérgica a la infección entre los animales ectotermos. Al ser expuestas a material viral (ARN de doble hebra) las larvas de pez cebra se desplazan a su nivel de temperatura preferido dentro de un tanque de gradiente vertical, mostrando tanto hipertermia conductual como expresión de ARNm antiviral (25, 26). Bloquear dicha termotaxis, no permitiendo que las larvas encuentren la temperatura ambiental óptima, reduce sustancialmente la supervivencia bajo infecciones virales.

Varios elementos de la respuesta sistémica, no-específica, del hospedero a la infección se potencian con el aumento de la temperatura (27). Esto incluye la actividad del interferón, la movilidad de los leucocitos y la transformación de los linfocitos. En los poiquilotermos, generar temperaturas corporales más altas requiere un gasto energético considerable, lo que agota los reservorios orgánicos, reduciendo la disponibilidad de energía para otros procesos fisiológicos (digestión, locomoción, búsqueda de alimento, así como interacción social y procesamiento mental en primates superiores y humanos). Inducir la termogénesis mediante el desacoplamiento de la cadena respiratoria mitocondrial es un proceso costoso. Los incrementos progresivos de temperatura por sobre el punto de ajuste termostático requieren un aumento aproximado del 12% en la tasa metabólica por cada °C de incremento, mientras que elevar la temperatura a través de los escalofríos exige aumentar varias veces la tasa metabólica (28). A pesar de su costo orgánico, la fiebre ha sido una persistente adaptación antimicrobiana, altamente exitosa en todas las especies superiores.

Interferencia de la medicación antipirética en el circuito interleuquina/hipotálamo de termorregulación

La emisión de toxinas -sobre todo lipopolisacáridos- por parte de patógenos invasores que actúan como desencadenantes pirogénicos en el organismo del hospedero se ha descrito extensamente. Detectados primariamente por los macrófagos -que actúan en el locus infeccioso como primeros respondedores- las toxinas microbianas inducen en los glóbulos blancos la síntesis y secreción de pirógenos endógenos (interleucina-1, interleucina-6, interferones), cuyas funciones multiordinales en la maquinaria biológica de los vertebrados son el fundamento de la respuesta inmune (29). Dichas moléculas pirogénicas endógenas son transportadas por la sangre al centro termorregulador hipotalámico, específicamente al organum vasculosum dentro de la lamina terminalis (OVLT), induciendo la síntesis de prostaglandinas, siendo la PGE2 su isoforma prominente (30). Posteriormente, las prostaglandinas elevan el punto de ajuste termostático, iniciando así la respuesta febril. Además de actuar como endopirógeno, la IL-1 induce a los linfocitos T a secretar INF e IL-2, citocina verdaderamente pleiotrópica, que también ayuda a orquestar la respuesta inmunitaria (31). Esta sincrónica inducción de hipertermia y activación linfocítica por los mismos efectores moleculares es una fuerte evidencia del rol inmunoagónico de la fiebre. En una bien conocida analogía, la secreción de prolactina en la hipófisis anterior simultáneamente aumenta la lactancia y deprime la ovulación. De esta manera, el bloqueo de la fertilización durante el período neonatal y, por lo tanto, la conservación de los nutrientes en la madre lactante, aumenta la probabilidad de supervivencia de la descendencia. Finalmente, la hipertermia ejerce un cierto grado de inhibición sobre el crecimiento bacteriano al tiempo que mejora las capacidades germicidas de los neutrófilos, aumenta la síntesis de moléculas de reacción de fase aguda y, en general, redirige la fisiología hacia la fase de alarma del Síndrome de Adaptación General (32).

Sobre la inducción iatrogénica de la "tormenta" de citoquinas

En la última década, debido a nuestra implicación con intervenciones hipertérmicas y metabólicas en el tratamiento coadyuvante de los tumores sólidos, nuestro grupo ha desarrollado una conciencia de que, en el caso de infecciones virales, las sobrerreacciones inflamatorias se manifiestan casi exclusivamente como consecuencia del tratamiento antipirético sostenido en pacientes mal nutridos (33). Comprensiblemente, el temor a dañar el sistema nervioso central ha vedado a los médicos modernos los muchos beneficios de la fiebre. Además de suprimir una poderosa respuesta inmunitaria diseñada evolutivamente, el problema con la mitigación de la fiebre es que un bloqueo farmacológico de las señales pirogénicas que ascienden desde el foco infeccioso hacia el hipotálamo intensifica la liberación de citoquinas pirogénicas / inflamatorias en un intento crecienter por elevar la temperatura central a un rango germicida óptimo (34, 35). Según nuestra experiencia, basada en un gran número de observaciones, la supercompensación de citoquinas sigue casi invariablemente a una supresión farmacológica de la fiebre y rara vez, si acaso, ocurre en pacientes febriles no medicados. En los mecanismos fisiológicos regulados por retroalimentación, el bloqueo de las señales primarias da como resultado un automático aumento compensatorio de dichas señales (36). Un modelo preclínico con conejos infectados con el virus de la peste bovina mostró que la supresión de la fiebre con ácido acetilsalicílico (AAS) tuvo un efecto marcadamente deletéreo en el curso de la infección, aumentando la mortalidad, incementando la carga viral en los ganglios linfáticos mesentéricos y retardando la recuperación entre los animales de experimentación que sí lograron sobrevivir a la infección inducida (37). Al mismo tiempo, el tratamiento antipirético resultó en niveles plasmáticos más altos de interferón en la fase temprana de la infección, lo que también apunta a una liberación supercompensatoria de moléculas pirogénicos. Un ensayo de control aleatorio sobre el uso de acetaminofén (paracetamol) en el tratamiento de la influenza confirmada por PCR en humanos, no encontró ningún efecto sobre la diseminación viral o los resultados clínicos (38). Por cierto, el uso inadecuado y / o automedicación con acetaminofén -un fármaco notoriamente hepatotóxico- es responsable de alrededor del 50% de las fallas hepáticas agudas en los países desarrollados (39, 40).

A nivel poblacional, el uso de medicamentos antipiréticos para controlar la fiebre se correlaciona con un aumento del 5% en la mortalidad en grandes grupos humanos infectados con el virus de la influenza, mientras que afecta negativamente los resultados de los pacientes en la unidad de cuidados intensivos (41). Varios ensayos clínicos controlados aleatorios han demostrado que la medicación agresiva de la fiebre en pacientes críticamente enfermos puede conducir a una mayor tasa de mortalidad, especialmente en casos de sepsis (42-44). En un estudio particularmente grande en el que participaron 8.711 pacientes de UTI que requerían ventilación mecánica, los autores concluyeron que el uso de terapia antipirética se asocia con un mayor riesgo de mortalidad (OR: 1,41, IC 95%: 1,20-1,66, p <0,001) y que incluso el enfriamiento puede ser perjudicial (45).

Los médicos deben tener en cuenta que, dentro del rango febril de 37,5 °C a 40,3 °C, la hipertermia se convierte en un modificador de la respuesta biológica seleccionado filogenéticamente para mejorar la respuesta inmune innata. La evidencia apunta hacia una regulación recíproca compleja que conecta las rutas moleculares de respuesta inflamatoria y las de shock térmico (46). La fiebre proporciona una muy necesaria activación de la ruta del shock térmico, la expresión génica de las citoquinas, la señalización celular y la movilización de las células inmunitarias hacia los focos infectados / lesionados. Apuntando en la misma dirección, se ha encontrado que el agonista proinflamatorio Toll-like receptor (TLR) altera el programa transcripcional inducido por el estrés térmico junto con la expresión génica de las HSP tras la coexposición a infección y calor (47).

Dada su estrecha relación con el fenómeno de la fiebre y las reacciones de fase aguda, la observación clínica de que las infecciones virales pueden, en ocasiones, generar una intensa respuesta inflamatoria incontrolada (“tormenta” de citocinas) ha suscitado gran interés (48). El apodo popular, divulgado en relación con el virus de la influenza H5N1 en 2005, resonó entre los profesionales de la salud, la prensa y el público, cimentando la percepción de que dichas reacciones inflamatorias exageradas son un componente inevitable de las infecciones microbianas (49). Este no es el caso, sin embargo, en pacientes hipertérmicos (no medicados) bien nutridos. De hecho, un alto porcentaje de personas que han experimentado infecciones “silenciosas” por SARS-CoV 2, con aproximadamente las mismas cargas virales que los pacientes con enfermedades agudas, desarrollaron signos de inflamación leves o nulos (50, 51). Una revisión de la prevalencia de infecciones asintomáticas registrada en 16 estudios separados, encontró casos silenciosos que van desde el 43% en los residentes de Islandia (n = 13,080) hasta el 96% entre reclusos de varias prisiones estatales de EEUU (52). El perfil transcriptómico de los pacientes infectados con SARS-CoV 2 que presentaban fiebre, sin fiebre o que requerían oxígeno suplementario, mostró una fuerte correlación inversa entre la hipertermia y la señalización inflamatoria, incluida la expresión de TLR (53). A medida que progresaba el cuadro clínico, los investigadores encontraron que la expresión de la mayoría de los genes proinflamatorios se retrasó con respecto al nadir de la función respiratoria (al 5º dia), alcanzando su punto máximo alrededor del sexto día. Las interleuquinas, el factor de necrosis tumoral y el interferón alfa-1 se expresaron dentro del rango normal de controles sanos o se manifestaron solo después del nadir de saturación de O2. Como era de esperar, también se informó que los pacientes afebriles con Síndrome Agudo Respiratorio Severo por infección con coronavirus tienen un periodo más prolongado de positividad viral (54).

El nexo entre el estatus micronutricional y la inmunocompetencia está bien establecido, y varios estudios recientes sobre Covid-19 han demostrado que tanto los niveles de vitamina D en el momento del diagnóstico como la suplementación posdiagnóstico están altamente correlacionados con la gravedad de la enfermedad y la mortalidad (55- 59). Se ha demostrado inequívocamente que niveles adecuados de 25-OH-D, ascorbato y zinc reducen la morbilidad y la mortalidad infecciosas con respecto a patógenos virales / bacterianos, incluido el SARS-CoV 2 (60-62). En estrecha relación con la supercompensación de citocinas en Covid-19, los niveles de vitamina D se consideran cada vez más un factor decisivo en la mortalidad (63). Más de 40 estudios en 2020 han informado una fuerte correlación inversa entre las tasas de morbilidad y letalidad de Covid-19 y la 25-OH-vitamina D, con con una deficiencia extrema (<10 ng / ml) en más del 90% de los pacientes críticamente enfermos y/o fallecidos (64). Las reacciones inflamatorias son una parte natural e indispensable de la respuesta inmune contra patógenos microbianos y, siempre que no se aplique la supresión farmacológica de la hipertermia y se conserve un estado nutricional adecuado, no es de esperar una sobrecompensación de citoquinas.

Discusión

La supresión de la fiebre en pacientes críticamente enfermos parece conducir a una mayor tasa de mortalidad. La mitigación de los síntomas concomitantes de una infección activa -que por sí misma no mejora los resultados clínicos y de hecho podría empeorar el caso- permite una mayor circulación de hospederos asintomáticos, no obstante infecciosos, dentro de su comunidad (41). La supresión farmacológica de la fiebre puede aumentar la tasa de transmisión (R0) de los patógenos existentes. Un R0 más alto implica que segmentos más grandes de la población susceptible contraerán el patógeno, lo que significa que es probable que estas intervenciones antipiréticas, realizadas en general automáticamente y por protocolo, conduzcan a una mayor morbilidad y mortalidad en relación con las poblaciones no tratadas (65).

Teniendo en cuenta el inmenso periodo de evolución de los vertebrados, la aparición de la medicación antipirética es insignificantemente reciente y no influiría en la supervivencia de nuestra especie. Dado que los homínidos han sobrevivido (y sucumbido a) innumerables infecciones en los últimos 60 millones de años -con fuerte presión selectiva hacia la fiebre y la inflamación-, es altamente improbable que existan hoy en día muchos humanos que no se beneficien de la hipertermia. Sin embargo, la susceptibilidad del hospedero varía dentro de la población humana y, de hecho, puede aumentar la mortalidad en individuos desnutridos que padecen infecciones avanzadas (66). Queda claro que un pequeño porcentaje de la población exhibe polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que los hacen propensos a reacciones inflamatorias exageradas. En particular, los polimorfismos que afectan las respuestas mediadas por TLR parecen predisponer a sus portadores a exageradas reacciones inflamatorias en caso de infecciones microbianas, lo que empeora los resultados clínicos. En dos estudios de control, los pacientes sépticos hospitalizados que portaban un polimorfismo TLR1-7202G tuvieron peores resultados de disfunción orgánica y muerte (OR: 1,82 y 3,84, respectivamente) que los pacientes del grupo control (67). Estos resultados indican que la existencia de variación hipermórfica en el gen TLR1 se asocia con una mayor susceptibilidad a la disfunción orgánica y la mortalidad en pacientes sépticos hospitalizados, es decir, sometidos por protocolo a intervenciones antipiréticas vigorosas, potencialmente disruptivas para la respuesta inmune.

A su vez, los riesgos potenciales asociados con la fiebre alta incontrolada son bien conocidos, al igual que los beneficios de su manejo no farmacológico, como enfriar la cabeza, que de hecho ha sido la forma en que los humanos hemos lidiado con las altas temperaturas durante al menos cinco mil años. Aunque se ha observado el efecto negativo de la supresión de la fiebre tanto en los resultados clínicos individuales como a nivel poblacional, la fiebre no es universalmente beneficiosa. Pacientes en recuperación por paro cardíaco, traumatismo craneoencefálico o accidentes cerebrovasculares recientes son propensos a verse afectados por una fiebre incontrolada. La hipertermia incontrolada se ha relacionado con peores resultados en pacientes con lesiones del SNC o sepsis avanzada (68), mientras que una curiosa adaptacion fisiológica adaptación consistente en la disminución endógena de la temperatura central ha evolucionado en especies superiores para mitigar la inflamación extrema (69-71). Luego de una lesión cerebral importante, la temperatura del SNC suele ser más alta que la temperatura sistémica y puede variar independientemente de ella. Tras una lesión cerebral traumática, una hemorragia subaracnoidea o un ictus, el SNC se vuelve muy sensible a las variaciones de temperatura y, hasta cierto punto, incluso termolábil (72, 73). Por lo tanto, los muchos beneficios de la hipertermia endógena no son aplicables en los casos descritos anteriormente.

En el caso de los niños susceptibles, las convulsiones febrigénicas tienden a ocurrir dentro de las primeras 24 horas desde el inicio de la infección, teniendo como umbral los 38,3 °C (74). Fiebres más bajas representan un riesgo mucho menor. Las infecciones virales de las vías respiratorias superiores, las otitis y las comorbilidades bacterianas se consideran los principales factores desencadenantes. Con frecuencia, las convulsiones febriles infantiles tienen una resolución espontánea y responden rápidamente a intervenciones físicas como colocar bolsas de hielo en la cabeza y las axilas, no requiriendo ningún tratamiento farmacológico (75-77). Los médicos atentos pueden fácilmente tomar medidas preventivas y/o correctivas en tales casos, al tiempo que permiten que la población adulta se beneficie de sus fiebres inmunoestimulantes.

Consideraciones finales

La literatura científica muestra una evidencia abrumadora del rol fundamental de la fiebre, una herramienta adaptativa pangermicida conservada en todas las especies, para el despliegue de la respuesta inmune tanto innata como adaptativa. El hecho de que la hipertermia endógena haya sido seleccionada durante la evolución de los vertebrados a lo largo de 6x108 años, sostiene firmemente que las temperaturas febriles confieren una ventaja de supervivencia que supera con creces sus costos metabólicos. El uso de fármacos antipiréticos interfiere intensamente con la respuesta inmunitaria en todos los modelos experimentales in vivo, así como in Homo. El bloqueo farmacológico de las señales pirogénicas primarias que ascienden hacia el hipotálamo intensifica la liberación compensatoria de más citocina pirogénicas / inflamatorias en un intento de elevar la temperatura central a rangos germicidas óptimos. El riesgo potencial de convulsiones febriles y daño neuronal en la población adulta no-epiléptica es insignificante, mientras que las convulsiones infantiles inducidas por fiebre pueden desactivarse fácilmente mediante intervenciones físicas, no farmacológicas.

Declaración de conflictos de intereses

En el momento de escribir este artículo, el autor no tiene intereses en competencia (directa o indirectamente, por propiedad o por afiliación) con ninguna marca, empresa o institución. Ninguna entidad externa tuvo papel alguno en el diseño, implementación o análisis del estudio o redacción de este documento.

Ernesto Prieto Gratacós

Laboratorio de Ingeniería Biológica

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