SUPERANDO EL LÍMITE DE HAYFLICK

Actualizado: may 25

La senescencia e inexorable declinación de los organismos multicelulares es, junto al cáncer, uno de los problemas más interesantes y difíciles de la Biología. ¿Por qué no habríamos de poder regenerarnos indefinidamente? Resulta que nuestros cuerpos traen incorporado –como parte de su diseño de fábrica- un límite a la edad. De a poco, la biogerontología va ganando conocimiento práctico acerca de los procesos moleculares y energéticos implicados en el envejecimiento. Sin embargo, uno de los topes más rígidos a la longevidad humana es el hecho de que nuestras células cesan de reproducirse una vez que superan las 60 (±10) generaciones de división celular. Este hecho se ha comprobado experimentalmente muchas veces y se conoce como "límite de Hayflick".


El modo en que se regeneran nuestros tejidos (el hígado por ejemplo) consiste en parte en la disolución de sus células viejas y disfuncionales, y en parte en que ciertas células de este construyen nuevos orgánulos, proteínas, etc., en cantidad suficiente como para formar dos células completas. Tras duplicar todo su contenido interno, dichas células se dividen en dos (mitosis) quedando sus microscópicas “entrañas” equitativamente repartidas entre las dos células secundarias. Cada vez que una de nuestras células se divide en dos, los paquetes de material genético de la célula original denominados originalmente cromosomas también se divide por la mitad y pasa luego a duplicarse dentro de cada copia de las nuevas células secundarias. Este proceso de crecimiento y división no siempre es perfecto, y los extremos de los cromosomas se erosionan con cada replicación. Esta declinación o pérdida de fidelidad es análoga a la corrupción de datos en las computadoras. Incluso si llegamos a reparar el daño directo sufrido por nuestras células, el timer que traemos incorporado nos obligaría -como los replicantes de Blade Runner- a dejar de funcionar.

Fig.1 En el clásico de ciencia ficción Blade Runner, una generación de robots casi humanos (replicantes) se rebela contra el destino impuesto por sus creadores que les hace morir tras cumplirse cierta fecha específica. En este fotograma, Rutger Hauer en el papel del replicante Roy Batty, recitando sus estremecedores versos: "estos instantes se perderán en el tiempo, como lágrimas en la lluvia... es hora de morir."


La longitud de los telómeros puede determinar nuestra longevidad.


Los telómeros cumplen la función de preservar el ADN empaquetado en cada cromosoma, evitando que se transcriba deficientemente la información genética durante cada replicación celular. La regeneración de los tejidos del cuerpo se basa como dijimos en la duplicación de algunas de células, en cada una de las cuales la longitud de los telómeros disminuye. Esta es la base del "Límite de Hayflick", que pone fin a la vida humana. Aún si llegamos a 130 años de edad en perfecto estado de conservación de las funciones, el hecho de que nuestras células detengan completamente su división -y con ello la regeneración de los tejidos que de ella depende- pone fin a la vida del organismo. La causa de este fenómeno está claramente en los telómeros, segmentos terminales de la cadena de ADN cuya función es proteger al cada cromosoma durante cada división celular, los cuales se acortan con cada replicación. Existe ya un mecanismo intrínseco de reparación de estos fragmentos terminales, la enzima telomerasa, sintetizadora de telomeros...


¿Podrán los humanos superar los 130 años? Envejecemos, de acuerdo con esta teoría, porque nuestras células van perdiendo su capacidad para replicarse impecablemente. Nuestro organismo está compuesto de unos diez billones de células. Toda célula tiene un núcleo, en cuyo interior como dijimos, están cuidadosamente almacenados los cromosomas -superpaquetes de ADN- unas curiosas estructuras poliméricas que a su vez contienen nuestras unidades de herencia: los genes. Cada gen, que no es otra cosa que un receta de cocina para ejecutar determinada proteína, que a su vez ejecuta una función dentro de la célula, está constituido por una larga hilera de bases (adenina, guanina, timina, citosina) que sirven de código, dispuestas una a continuación de otra como perlas en un interminable collar. Para darnos una idea de su delicadeza, consideremos que una molécula de ADN es un extenso "texto de una sola linea", que puede tener hasta 100,000,000 de bases de longitud y, en sus extremos, cumpliendo una función de seguridad, se encuentran los telómeros. Es inexorable que en el proceso de reparación de nuestros tejidos, cada vez que una célula se divide, ello resulta en un acortamiento de los extremos. Un telómero, como el plástico que sella la punta de un cordón de zapato, protege la punta de cada molécula de ADN. Si desplegáramos dicha punta en el momento de la concepción encontraríamos que tiene unas quince mil bases de largo. Es así que una vez que los telómeros han reducido su tamaño a cinco mil bases, simplemente morimos de vejez, o sea, por imposibilidad de regenerarnos.

FIg.2 Acortamiento de los telomeros con cada replicacion celular.



Bajar la tasa metabólica alarga la vida retrasando el límite de Hayflick


Independientemente de si alguna vez tenemos éxito en la regeneración segura de los telómeros y ralentizar o incluso revertir el envejecimiento, algunos organismos simples ya poseen esa capacidad. Un animalito microscópico conocido como tardígrado –u oso de agua- es más o menos inmortal. Los tardígrados pueden vivir en temperaturas justo por encima del cero absoluto (a -270°C) o ​​por encima del punto de ebullición del agua, en presiones seis veces mayores que la fosa oceánica más profunda, y sobrevivir a mucha más radiación de la que se necesitaría para matar a un toro. Como si no fuera suficiente resiliencia, los tardígrados también pueden sobrevivir en el espacio exterior al planeta. En medio de ambientes hostiles, reprograman totalmente su metabolismo para entrar en una forma de hibernación, donde pueden permanecer aparentemente por tiempo indefinido.

Fig.3 Tardígrado u oso de agua, el microscópico animalito capaz de regenerar su ADN.


Además, algunas especies de langostas simplemente no mueren a menos que los depredadores las devoren –lo que por fortuna sí sucede. Al parecer, las langostas pueden desarrollar nuevas células musculares cada vez que remodelan su caparazón, logrando regenerar también sus telómeros. Una especie de medusa, la Turritopsis dohrnii, de alguna manera puede volver a su forma juvenil y efectivamente repetir su ciclo de vida en un bucle eterno. La única razón por la que no les tengo recelo como espías alienígenas es porque son un pequeño grumo baboso flotando en los océanos sin propósito.


El objetivo o diana terapéutica es entonces detener el acortamiento de los telómeros o bien alargarlos artificialmente con algún truco de ingeniería molecular celular. Algunos científicos activaron la enzima telomerasa a que hacíamos referencia, que se demostró en 1998 capaz de "extender la vida útil de las células de tejidos vivos e inmortalizar las células somáticas humanas (no los óvulos ni los espermatozoides)". El problema con la enzima reparadora de los telómoreos es que podría perturbar el equilibrio poblacional de los tejidos -quien muere y quien se duplica- favoreciendo el surgimiento del cáncer. Antes de que aparezca una terapia telomérica segura, una posibilidad concreta de prolongar nuestra vida es bajar el ritmo metabólico, y con ello, la tasa de divisiones celulares de nuestro organismo. Es decir, ahorrar divisiones celulares y, con ello, ahorrar telómeros. Es en este contexto que la restricción calórica con nutrición óptima –posiblemente en la forma de ayunos regulares- provee una posibilidad terapéutica demostrada.


Ernesto Prieto Gratacós

Laboratorio de Ingeniería Biológica

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