CÓMO EVITAR LA "TORMENTA" DE CITOQUINAS

Actualizado: feb 5


Las dos peores acciones posibles durante una infección respiratoria son: la inhibición farmacológica de la fiebre y la administración de suero glucosado o comidas de alto índice glucémico. Como ya hemos visto, la fiebre es un factor de extrema importancia para la curación. Es mediante la fiebre o hipertermia endógena que las células de nuestro sistema inmune pueden operar a una temperatura ideal (38.5ºC a 40.1ºC), intensificando su poder germicida. Si bien no hay ningún inconveniente en colocar una bolsa de hielo sobre la cabeza del enfermo para aliviar la sensación febril o la cefalea, la supresión farmacológica la fiebre con paracetamol, aspirina, ibuprofeno, etc. inactiva al sistema inmune, induciendo -irónicamente- un incremento compensatorio de la inflamación (1). En efecto, los antipiréticos bloquean las señales pirogénico-inflamatorias a nivel cerebral (en una región denominada hipotálamo, donde se encuentra el centro regulador de la temperatura corporal), lo cual genera un inmediato incremento en la liberación de dichas citoquinas por las células de nuestro Sistema Inmune, uno de cuyo roles consiste informar al cerebro que debe elevar la temperatura sistémica. Este efecto se denomina sobrecompensación.


Como se ha demostrado rotundamente, el uso de antipiréticos no solo no detiene en lo más mínimo la progresión de la infección sino que puede prolongar y empeorar seriamente el cuadro, incrementando incluso la mortalidad, en particular en situaciones de terapia intensiva (2). La inhibición farmacológica de la fiebre (que resulta de inmediato en un incremento compensatorio en la secreción de citoquinas pirógeno-inflamatorias por parte de los macrófagos y células dendríticas), tiene únicamente un rol paliativo de las sensaciones desagradables inducidas por la hipertermia. Bajar la fiebre no genera ningún beneficio terapéutico, pero sí agrava la enfermedad. Antes de que te alarmes o escandalices con esta declaración, muy especialmente si eres profesional de la salud, lee –o más bien, estudia- nuestro ensayo An Evolutionary and Clinical Perspective of the Immunoagonic Role of Fever and the Iatrogenic Induction of Cytokine “Storms”. Encontrarás la versión en castellano en este blog, con fecha 23 de Diciembre (ROL INMUNOAGÓNICO DE LA FIEBRE). Tan solo en esta publicación científica citamos 77 referencias bibliográficas apoyando dichos argumentos. La evidencia sobre el daño que produce la supresión farmacológica de la fiebre es ya inexpugnable.


Confrontados con un paciente en estado inflamatorio severo, los terapeutas acuden por lo general a los antiinfalamatorios esteroideos (AIEs). Este es un tema sujeto ahora mismo a intenso debate, con opiniones enfrentadas y diametralmente opuestas. Si bien la evidencia es muy clara en cuanto a que no es conveniente usar corticoides en casos leves e incipientes de COVID-19, (la OMS y el NHS desaconsejan explícitamente su uso) en los casos severos que requieren ventilación mecánica existe evidencia divergente (3). Esto se debe a que los corticoides son poderosos inmunosupresores, que si bien reducen vigorosamente los estados inflamatorios agudos, desarman por completo al Sistema Inmune, abriendo de par en par las puertas a todo germen patógeno invasor.

Los corticoides son poderosos efectores que pueden resolver un cuadro inflamatorio agudo, pero…


Tremendamente debatido en el entorno académico, y con estudios clínicos tanto favorables como desfavorables en torno a su uso en COVID-19 , el uso de AIEs requiere una profunda revisión. En cuanto al efecto inmunosupresor de los antiinflamatorios de tipo esteroideo, debe recordarse que los glucocorticoides tienen múltiples efectos inmunosupresores. Su impacto sobre prácticamente todas las células inmunes ha sido documentado in extenso (4). Administrar glucocorticoides en altas dosis –como se viene haciendo por protocolo frente a casos complicados de SARS por coronavirus- bloquea de inmediato la diferenciación de los macrófagos (la primera línea defensiva de nuestro ejército inmunológico), suprimiendo la producción de mensajeros químicos cruciales para poner al organismo en pie de guerra y orquestar una adecuada respuesta antimicrobiana. Sin estos mensajeros celulares, las famosas citoquinas IL-1, Il-6, TNF, así como las prostaglandinas y leucotrienos, el resto del Sistema Inmune no recibe las instrucciones correctas de dónde, cómo y a quién atacar. Por cierto, los glucocorticoides también suprimen la actividad oncolítica (antitumoral) y germicida de los macrófagos ya activados (5)


Si bien es perfectamente entendible la línea de razonamiento que llevó al uso de estos poderosos antiinflamatorios esteroideos en el pasado, la montaña de evidencia de sus efectos inmunosupresores y diabetogénicos (la debilidad preferida por los coronavirus!) es ya imposible de ignorar (6). Los corticoides también suprimen la adhesión de los neutrófilos –importantes células defensivas- a las células endoteliales que tapizan nuestros vasos sanguíneos, impidiéndoles ingresar a las zonas del cuerpo donde se ha iniciado un conflicto inflamatorio por infección. Esto es sumamente negativo porque dificulta la liberación de nuestras “armas químicas” antibacterianas (enzimas lisosomales) así como el fenómeno oxidativo llamado estallido respiratorio, que nuestros leucocitos usan para liquidar gérmenes patógenos.


En los casos más severos de Influenza, COVID-19 y muchos otros patógenos, precisamente en aquellas personas carentes de vitamina D, ácido ascórbico u otros nutrientes, y con gran deterioro metabólico, se producen agudos cuadros inflamatorios que desenbocan en falla multiorgánica, fallo adrenal y, finalmente, la muerte. ¿¡Qué hacer entonces!? Como todos los clínicos saben bien, dosis altas de glucocorticoides generan en pocos días una marcada linfopenia[1] que afecta a todas las subpoblaciones de linfocitos e inhiben la activación de las células T. Los glucocorticoides también tienen efectos inmunosupresores sobre la maduración y función de las células dendríticas (presentadoras de antígenos que interactúan con los linfocitos T naïve, dándoles instrucciones para lanzar la respuesta inmune adaptativa) (6,7).


¿Con semejante bombardeo, cómo se supone que nuestro organismo ejecute las respuestas de inmunidad innata e inmunidad adquirida? Pero, al mismo tiempo, a pesar de los antipiréticos, antibióticos y antivirales, el cuadro empeora y la inflamación aumenta... Como el lector podrá suponer, este es un dilema imposible para los médicos, que deben sopesar los pro y los contra de cada acción que toman, a gran velocidad y en medio de un entorno súper-complejo de alto estrés. Es aquí donde se torna de inmensa ayuda el conocimiento de la medicina biológica-metabólica, y donde aplicar la lógica de la biología evolutiva, permite resolver este dilema. La solución está en colaborar con el Sistema Inmune aportando las moléculas e intervenciones inmunoagónicas que multiplicarán su poder.


Otra importante consideración es el hecho de que los glucocorticoides generan casi de inmediato un enorme desequilibrio en el metabolismo de la glucosa, induciendo altísimas hiperglucemias en el paciente infectado. Este es el equivalente de agregar glucosa a un caldo de cultivo bacteriano en el laboratorio para estimular su crecimiento. Otro tanto puede decirse de la práctica tan común como irreflexiva de administrar suero glucosado a los pacientes internados por infecciones severas. No es de extrañar entonces que la supresión farmacológica de la fiebre (inductora del incremento supercompensatorio de liberación de citoquinas) seguida de la administración de glucocorticoides, conduzca al empeoramiento sistémico de la infección y aumente el riesgo de sepsis bacteriana.

La única conducta racional frente a una infección respiratoria viral en curso, y las co-infecciones bacterianas oportunistas, es aportar dosis farmacológias orales y endovenosas de los nutrientes necesarios para la inmunidad. Al mismo tiempo, no solo no se debe suprimir la fiebre farmacos, sino incluso ayudar al organismo del paciente con hipertermia exógena de cuerpo completo. Esta es una estrategia muy común en todos los animales vertebrados incapaces de endotermia, y se conoce como fiebre conductual (behavioural fever). Como pronto veremos, las herramientas para el tratamiento adecuado de este virus y de todos los próximos, son sencillas, poderosas y perfectamente conocidas hace décadas.

[1] El sufijo penia (como en linfopenia, neutropenia, trombositopenia) implica “escasez de”. Se trata entonces de una abrupta disminución del número y aptitud de nuestras células defensivas. La maduración de los linfocitos T (CD4+, CD8+), mayoría en la población de timocitos, muy sensibles a la apoptosis inducida por glucocorticoides es fuertemente afectada.


Ernesto Prieto Gratacós

Laboratorio de Ingeniería Biológica

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REFERENCIAS.


4. The role of adrenocorticoids as modulators of immune function in health and disease: Neural, endocrine and immune interactions. Brain Res Brain Res Rev. 1997McEwen BS, Biron CA, Brunson KW, Bulloch K, Chambers WH, Dhabhar FS, Goldfarb RH, Kitson RP, Miller AH, Spencer RL, Weiss JM.

5. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: Basic and clinical correlates. Ann Intern Med. 1993]. Boumpas DT, Chrousos GP, Wilder RL, Cupps TR, Balow JE.

6. The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Mol Cell Endocrinol. 201

7. Expression of the glucocorticoid receptor from the 1A promoter correlates with T lymphocyte sensitivity to glucocorticoid-induced cell death. J Immunol. 2004Coutinho AE, Chapman KE.1 Purton JF, Monk JA, Liddicoat DR, Kyparissoudis K, Sakkal S, Richardson SJ, Godfrey DI, Cole TJ.

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