El tremendo efecto regenerativo del ayuno profundo se ha tratado de imitar con diversas drogas. Una molécula muy particular descubierta en bacterias autóctonas de la isla Rapa Nui, denominada rapamicina, está siendo evaluada a tal efecto. La rapamicina, comercializada bajo el nombre Sirolimus, es un fármaco desarrollado originalmente como antifúngico e inmunosupresor (por lo que se empleó para prevenir el rechazo de órganos en el receptor de un trasplante). En los últimos años ha llamado la atención por su posible uso para promover, potencialmente, la longevidad. Aunque la rapamicina no está aprobada aun por ninguna autoridad reguladora para fines biogerontológicos, se han realizado decenas de experimentos sobre su efecto antienvejecimiento en diversos organismos, incluyendo mamíferos.
El uso de la rapamicina para la longevidad se basa en la capacidad para imitar los efectos de la restricción calórica severa, que ha demostrado prolongar la vida en muchos organismos. Si ya has estado recibiendo nuestros blogs por algún tiempo, seguramente habrás conocido el concepto CRON: Restricción Calórica con Nutrición Óptima, consiste en reducir severamente la ingesta de calorías, pero sin crear malnutrición. La restricción calórica severa ha producido consistentemente aumento de la esperanza de vida y reducción de las enfermedades degenerativas de la edad en múltiples especies.
La rapamicina, como mimético de la restricción calórica, actúa inhibiendo un proteína celular conocida como mTOR abreviatura de “diana de la rapamicina en mamíferos”. La proteína mTOR es un sensor energético que tiene un papel clave en la regulación de la proliferación celular y el metabolismo. Al inhibir la mTOR, la rapamicina puede imitar los efectos de la restricción calórica severa activando la autofagia. Como seguro ya sabes, la autofagia es un ancestral programa de supervivencia que los organismos ejecutan bajo condiciones de estrés severo, como la hambruna o inanición prolongada.
Varios ensayos experimentales con rapamicina han arrojado resultados prometedores en diversos organismos. Por ejemplo, en organismos unicelulares como las levaduras (Saccharomyces cerevisiae, en lombrices (Caenorhabditis elegans), en la célebre mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) y en ratoncitos (Mus musculus) se ha observado que la rapamicina prolonga la longevidad máxima y retrasa la aparición de enfermedades degenerativas en modelos animales. Creemos que estos efectos están mediados por la modulación de procesos celulares como la autofagia o reciclaje celular, la función respiratoria de las mitocondrias y la inflamación crónica de bajo grado.
Si bien algunos científicos con acceso a esta sustancia se la están administrando a sí mismos con el fin de aumentar su longevidad, este fármaco es extremadamente tóxico. Por el momento, el uso de la rapamicina para la longevidad en humanos sigue siendo en gran medida experimental, y se necesita mucha más investigación para comprender plenamente sus posibles beneficios y riesgos.
La rapamicina es un potente inmunosupresor, y su uso a largo plazo puede tener efectos secundarios indeseables, como una mayor susceptibilidad a las infecciones o un deterioro de la cicatrización de las heridas. No obstante, seguimos investigando con interés el potencial de la rapamicina y varios compuestos afines (análogos estructurales), conocidos como rapálogos, para promover un envejecimiento saludable y la longevidad. Estos estudios pretenden descubrir los regímenes de dosificación óptimos, identificar los posibles efectos secundarios e investigar los mecanismos específicos por los que la rapamicina afecta la longevidad y a las patologías de la senectud.
En 2003, en un estudio sobre gusanos, se demostró por primera vez la importancia de mTOR, en concreto de mTORC1, en el envejecimiento; se demostró que la rapamicina inhibía y ralentizaba el envejecimiento en gusanos, levaduras y moscas, y que mejoraba la condición de varias enfermedades del envejecimiento en modelos murinos (roedores). En un estudio publicado por investigadores de los NIH en 2009, se demostró por primera vez que la rapamicina prolongaba la esperanza de vida en ratones de tipo salvaje; los estudios se han repetido en ratones de diferentes orígenes genéticos. En un estudio publicado en 2020 se observó que los programas de dosificación de rapamicina a lo largo de la vida aumentaban la esperanza de vida de los ratones en función del sexo, y que la exposición limitada a la rapamicina aumentaba la esperanza de vida de los machos, pero no la de las hembras, lo que demuestra la existencia de diferencias de sexo en la respuesta al sirolimus. Los resultados se ven corroborados por el hallazgo de que los ratones modificados genéticamente (señalización mTORC1 alterada) viven más.
** Es bien sabido que la rapamicina fue descubierta en la Isla de Pascua como antibiótico producido por una bacteria aerobia Gram-positiva del suelo, concretamente Streptomyces hydroscopicus AY B-994, y bautizada en referencia al nombre indígena de la isla, Rapa Nui. Los estudios realizados en las décadas de 1970 y 1980 demostraron que esta molécula actúa a la vez como un potente inhibidor del crecimiento de los hongos patógenos, como fármaco inmunosupresor e incluso como anticanceroso en humanos.
La observación de que la rapamicina se dirige tanto a las células de levadura como a las humanas sugirió inmediatamente la existencia de un mecanismo de acción común para muchas especies, y allanó el camino para estudios pioneros en la década de 1990 que identificaron la quinasa mTOR altamente conservada en cientos de especies. Tras el descubrimiento de mTOR, este campo cientifico explotó con estudios que describen cómo esta quinasa y sus moleculas relacionadas forman el centro de una intrincada red de señalización que controla prácticamente todos los aspectos del crecimiento y el metabolismo. De hecho, la desregulación de mTOR está implicada en muchas enfermedades humanas, incluido el cáncer, y desempeña un papel en el envejecimiento, así como en las respuestas al estrés ambiental y nutricional.
La rapamicina tiene potencial para un uso generalizado como fármaco promotor de la longevidad, con pruebas que apuntan a su capacidad para prevenir el deterioro de la salud cognitiva y física asociado a la edad. En 2014, investigadores de Novartis demostraron que un compuesto relacionado, el everolimus, aumentaba la respuesta inmunitaria de los pacientes ancianos con una dosis intermitente, lo que llevó a muchos miembros de la comunidad antienvejecimiento a experimentar con el compuesto. Sin embargo, debido a las diferentes propiedades bioquímicas del sirolimus, la dosificación es potencialmente muy diferente a la del everolimus. En última instancia, debido a los efectos secundarios conocidos del sirolimus, así como a las pruebas inadecuadas para una dosificación óptima, se requiere más investigación antes de que el sirolimus pueda prescribirse ampliamente para este fin. La rapamicina o sirolimus tiene efectos complejos sobre el sistema inmunitario: mientras que la IL-12 aumenta y la IL-10 disminuye, lo que sugiere una respuesta inmunoestimuladora, el TNF y la IL-6 disminuyen, lo que sugiere una respuesta inmunosupresora. La duración de la inhibición y el grado exacto en que se inhiben mTORC1 y mTORC2 desempeñan un papel, pero aún no se conocen bien.
Ernesto Prieto Gratacós
Laboratorio de Ingeniería Biológica
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