"HORRORES" INNATOS DEL METABOLISMO

Una de las virtudes de la suplementación megavitamínica es que soluciona desperfectos de nuestra maquinaria biológica que muchas veces no están siquiera diagnosticados. Hemos descrito anteriormente en este blog dos de dichos errores innatos: la anulación absoluta del gen GULO, implicado en la síntesis de vitamina C (causante de la Anascorbemia congénita en toda la especie humana); y la mutación del gen MTHFR, responsable de metabolizar el ácido fólico para generar la versión biodisponible de la vitamina B9 (o 5-metil-tetrahidrofolato).

Como si las vicisitudes y peligros externos de la existencia en este planeta no fueran suficiente trastorno, existe un grupo de enfermedades hereditarias, provenientes de alteraciones genéticas, con las que los seres humanos podemos nacer. En su conjunto, a las patologías de este raro y fascinante conjunto, se les conoce como errores innatos del metabolismo. Su origen está en mutaciones de los genes que codifican para enzimas y transportadores de gran importancia para el metabolismo, y sus consecuencias funcionales son a veces catastróficas. Las enzimas son verdaderos aceleradores biológicos que garantizan la adecuada velocidad y productividad de las reacciones bioquímicas que sostienen la vida. mientras que los transportadores o carriers son precisamente como microscópicas grúas ubicadas en las membranas celulares, cuya función es trasladar moléculas importantes hacia el interior. Como te imaginarás, si las enzimas responsables de mantener la velocidad de funcionamiento de nuestra maquinaria biológica no operan correctamente, el organismo tiene trastornos funcionales. De ahí la importancia crítica de ambos elementos.

Al menos en teoría, en todas las rutas metabólicas pueden ocurrir errores hereditarios y, si bien cada una de ellas es infrecuente, consideradas en su conjunto, los errores innatos del metabolismo constituyen la mayoría de las enfermedades genéticas, y son responsables de una quinta parte (20%) de las hospitalizaciones pediátricas (1).

Fig .1 y 2 Representación de la Hipótesis de Garrod para las patologías congénitas basadas en lo que él propuso denominar “errores innatos del metabolismo”. En personas sanas, los sustratos A y B se combinan sin problemas para formar el producto C (todo esto es "acelerado" por la enzima correspondiente (E). En las personas con un defecto enzimático hereditario (X) la enzima E no puede hacer su funcion , lo que resulta en: un acúmulo de la materia prima A, una deficiencia severa del producto C y metabolitos deficientes o incompletos D.

Paralelamente al sufrimiento y las dificultades que causan, los errores innatos del metabolismo proveen al mismo tiempo un formidable modelo para comprender la importancia de ciertos eslabones específicos del gran diseño metabólico del organismo. De hecho, las personas afectadas por enfermedades metabólicas hereditarias constituyen, sin quererlo, una versión humana de los modelos experimentales knockout (animales a los que se les suprime artificialmente una función por medio de manipulaciones genéticas). Nuestro laboratorio de investigación, al igual que un sector creciente de la comunidad científica, está enfocando su atención en estas perturbaciones hereditarias porque revelan entre otras cosas la profunda conexión causal entre el metabolismo energético y patologías como la diabetes, el cáncer, la demencia y el envejecimiento. He aquí tres ejemplos de enfermedades provenientes de errores innatos del metabolismo, que muestran posibles senderos de un mapa hacia el tratamiento metabólico de las patologías degenerativas:

Glucosuria congénita

El riñón cumple normalmente una función importante en el mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre. Esto se logra por medio de unos transportadores específicos cuya función es reabsorber la glucosa que pasa por los vasos sanguíneos del riñón. Dichos recaptadores de glucosa se denominan SGLT (Sodium Glucose Transporter). Hace 14 años, cuando explorábamos la posibilidad de incorporar a la Terapia Metabólica del Cáncer dichos inhibidores farmacológicos de recaptación de glucosa en los túbulos renales con el objeto de deprimir crónicamente la disponibilidad de azúcar sanguínea en los pacientes con patologías degenerativas diversas, nuestro modelo para entender las posibles complicaciones de un tratamiento de esa índole fue la glucosuria congénita. La glucosuria congénita es precisamente lo que su nombre sugiere: una continua pérdida de glucosa por la orina, generada por un defecto genético en los recaptadores SGLT. El hecho de que estas personas tuvieran una vida normal a pesar de su innato defecto metabólico, le dio a nuestro equipo la certeza de que el empleo de dapagliflocina (que varios años después seria aprobada por la FDA -Food and Drug Administration- para el tratamiento de la diabetes) implicaba mínimo riesgo para el paciente con patologías degenerativas crónicas.

Glucogenosis tipo 1

Todo el mundo comprende que el superávit de calorías ingeridas se almacena a la larga en forma de grasa corporal. Hay, sin embargo, un escalón intermedio que permite una reserva momentánea de rápido acceso, consistente en un polímero de glucosa. Ese polímero, llamado glucógeno, es como un enorme collar de perlas -cada una de las cuales es una molécula de glucosa- que se almacena en ciertos tejidos y puede, de ser necesario, desarmarse en milisegundos para incrementar la glucosa circulante en la sangre. La enfermedad de almacenamiento del glucógeno tipo 1 o glucogenosis 1, que causa una progresiva acumulación de glucógeno en el hígado y los riñones, tiene una curiosa característica: la sangre de las personas afectadas exhibe el mismo acúmulo de ácido láctico (subproducto del metabolismo fe