KETOMANÍA

Hace casi 14 años, en una de las primeras ediciones de nuestro Congreso Panamericano de Terapia Metabólica del Cáncer, mi laboratorio comunicó la noción general que veníamos aplicando en investigación clínica para intervenir en las patologías tumorales. Mi presentación de apertura fue “RUTAS METABÓLICAS Y SUPERVIVENCIA: 600 Millones de Años de Evolución en la Encrucijada del Cáncer.” El propósito fundacional de nuestro centro había sido inicialmente optimizar los tratamientos oncológicos convencionales por medio de intervenciones nutri-farmacológicas, para elevar su Índice Terapéutico[1]. En esa época, la mera noción de que los tumores sólidos podrían ser tratados directamente con intervenciones restrictivas de su metabolismo energético era aún desconocida tanto en el ámbito clínico como en las universidades y en la cultura como un todo. Dada la irrefutable evidencia exhibida por la misma técnica de diagnóstico por imágenes (tomografía PET), empleada a diario para diagnosticar tumores de toda clase en todos los centros especializados, el concepto fundamental del cáncer como patología del metabolismo energético pasó limpiamente todas las críticas académicas sin virtualmente ninguna objeción de la oncología ortodoxa. En rápida sucesión, nuestro centro de investigación publicó tres libros de divulgación científica que informaban a la comunidad médica sobre los avances en este fascinante campo, del cual mi laboratorio era un claro líder de pensamiento: Oncología Ortomolecular (2008), Terapia Metabólica del Cáncer (2015) y PRINCIPIA METABOLICA: Fundamentos Científicos y Clínicos para una Terapia Metabólica de los Tumores Sólidos (2017).

El hecho de que la PET (Tomografía por Emisión de Positrones) describiera cuantitativamente las lesiones tumorales como “focos hipermetabólicos” cuyo valor estandarizado de captación de glucosa (SUVmax) podía ser entre 3X y 70X mayor que el tejido sano circundante era una rotunda demostración de la naturaleza aberrante del metabolismo de los tumores. Desde entonces, decenas de miles de médicos han adoptado nuestros principios y realizan alguna modalidad de terapia metabólica antitumoral con sus pacientes. Por su parte, en menos de diez años, la dieta cetogénica pasó de ser una completa desconocida a ser una estrella de rock. Sin embargo, su implementación e incluso su definición misma está cada vez más plagada de incomprensión y de errores.

Déficit calórico, cetogénesis y ratio cetónico.

El propósito de la restricción alimentaria, cualitativa y cuantitativa, requerida para una verdadera modulación cetogénica es cambiar la ratio de glucosa a cetonas en el plasma sanguíneo. En otras palabras, desplazar la glucosa a favor de las cetonas[2] por un factor de al menos 0.4 o preferiblemente mayor. Las razones por las que dicha transición puede ser útil en el tratamiento de enfermedades infecciosas y tumorales es la asimetría funcional entre las bacterias invasoras (o células cancerosas) y las células sanas del hospedero. Dicha asimetría funcional estriba en que las bacterias patógenas tienen un metabolismo anaeróbico, denominado fermentación, en tanto que las células eucariontes tienen un metabolismo aerobio u oxidativo, conocido como respiración (que requiere presencia de oxígeno).

Es revelador el hecho de que las células neoplásicas, a pesar de ser originalmente eucariontes, van deformando progresivamente su metabolismo, tornándose cada vez más fermentativas, dependiendo cada vez menos de su modo aeróbico original de obtención de energía. Por esa razón hemos descrito la carcinogénesis como una regresión filogenética, en el sentido de que la anulación de la respiración, y la sobreexpresión de la fermentación implican un retroceso evolutivo. Deprimir la concentración de glucosa requiere no solo eliminar los carbohidratos de la dieta sino al mismo tiempo, y quizá más importante aún, restringir el aporte calórico. En efecto, sin restricción del monto de alimentos con potencial energético, es decir, sin déficit calórico, la cetogénesis simplemente no ocurre. Esta restricción, dependiendo de varios factores, puede llegar a ser del orden de las 1.700 kilocalorías a 2.600 kilocalorías, por varias jornadas consecutivas. Aun sostenida durante semanas, meses o años, una dieta completamente carente de carbohidratos pero que aporte más calorías de las que el sujeto consume a diario, no va a deprimir la glucosa circulante por debajo de 80 mg/dL, ni suscitar la betaoxidacion de ácidos grasos de reserva. La razón de esto es, por supuesto, la gluconeogénesis o fabricación de glucosa a partir de las grasas y ciertos aminoácidos. Conocida como síntesis de novo, esta continua fabricación de glucosa por parte del hígado sencillamente mantiene el ratio cetonas:glucosa por debajo del umbral descrito. En todos los adultos con una función hepática intacta, la gluconeogénesis compensa continuamente las fluctuaciones de la glucosa sanguínea, que difícilmente descenderá de los 80 mg/dL si no se produce un considerable déficit calórico. Este hecho permanece –con plena certeza experimental- aun en el caso de una dieta totalmente carente de carbohidratos.

Fig.67 El bioquímico Hans Krebs (Nobel 1953), fue inicialmente discípulo del Otto Warburg (Nobel 1931), el genial descubridor de las enzimas respiratorias y de “la anaerobiosis facultativa de las células cancerosas”. Krebs completó de modo brillante los descubrimientos de Albert Szent Giorgy (Nobel 1937) sobre los intermediarios del metabolismo energético, por lo que dicho ciclo lleva su nombre.

La razón de la pérdida de apetito durante las infecciones agudas en los animales superiores (anorexia paramorbida) es que esta induce hipoglucemia. Los microorganismos patógenos requieren glucosa para su replicación y, dada la asimetría funcional entre las bacterias patógenas (procariontes) y nuestras células o las de todos los animales superiores (eucariontes), la cetosis previene la septicemia y dificulta en general la propagación infecciosa. Otro tanto ocurre con las células neoplásicas -a medio camino entre la respiración y la fermentación- cuya asimetría funcional o ∆ metabólico va acentuándose de manera directa y proporcional a su grado de malignidad o carácter invasivo (1). Calificable de regresión filogenética, este corrimiento hacia el metabolismo fermentativo y las características morfológicas y funcionales mas propias de rústicas bacterias que de células humanas se conoce como transición epitelio-mesenquimal, y constituye uno de los rasgos fenotípicos sobresalientes del cáncer. El grado de regresión metabólica de un tejido tumoral es altamente predictivo de la conducta futura de dicha lesión. Tanto que, el índice de captación tumoral de glucosa en las tomografías PET, el ya mencionado Valor Estandarizado de Captación (SUVMAX), resulta un predictor de la invasividad del tumor en cuestión, y sobrevida del paciente (2).

Llegar al estado de cetosis fisiológica, supone una transición funcional del organismo entero hacia el uso de beta-hidroxibutirato (C4H8O3), abreviado β-hb, que es oxidado eficientemente por la maquinaria energética de nuestras células. Esta transición, que ocurre en casi todos los tejidos corporales[3], consiste en una adopción de los cuerpos cetónicos como combustible dominante, secundaria a la disminución sistémica de la glucosa (C6H12O6) en circulación. El organismo de todos los animales superiores ha emergido del proceso evolutivo perfectamente adaptado para efectuar estacionalmente esta clase de transiciones sin ningún perjuicio. Por el contrario, es la ausencia de ejercicios vigorosos y periodos de ayuno total lo que parece debilitar al organismo. Ambos estados, cetosis y glucosis, son fisiológicamente cruciales para la supervivencia y la reproducción, pero no pueden ocurrir al mismo tiempo. Como la marea alta y la marea baja, dicho estado de hibernación y su contraparte, el estado de citogénesis (replicación, crecimiento), se suceden uno a otro de modo cíclico, dando lugar a funciones igualmente importantes pero diametralmente opuestas.

Fig.68 Eritrocitos maduros (glóbulos rojos) en circulación. En el caso de los eritrocitos en circulación, dado que su maduración incluye la enucleación y extrusión de virtualmente todos sus orgánulos –¡incluyendo sus mitocondrias!- estos solo pueden sostenerse por medio de la fermentación homoláctica -totalmente anaeróbica- de la glucosa presente en el plasma.

Las bacterias patógenas no pueden extraer energía metabólicamente utilizable de los cuerpos cetónicos, de manera que la cetosis franca dificulta la progresión de la patología al tiempo que sostiene nutricionalmente los órganos nobles del hospedero. Dicho estado no puede sostenerse indefinidamente, claro está, porque la cetosis ocurre a expensas de reservas energéticas sistémicas de la persona. A pesar de ello, las implicaciones de este hecho son enormes, ya que debido a la asimetría funcional entre las células cancerosas y el tejido sano circundante se puede generar de modo seguro y no tóxico un estrés bioenergético en los tejidos tumorales y las bacterias patógenas oportunistas. Como hemos explicado, según la extensa experiencia clínica registrada por mi laboratorio (en exceso de 70.000 registros individuales), el estado de cetosis fisiológica está definido por una proporción o ratio de cetonemia:glucemia ≥ 0,4. Para que este ratio sea posible, es necesario restringir lo suficiente el aporte calórico como para alcanzar una glucemia promedio ≤ 80mg/dL y una cetonemia promedio ≥ 36 mg/dL (estas cifras pueden convertirse a milimoles por litro dividiendo ambas por 18: Glu ≤ 4,4mm/L y Keto ≥ 2mm/L, respectivamente).

La eliminación de la glucosa y sus precursores es solo el primer paso hacia la cetosis fisiológica, ya que si no se restringe además el potencial energético en general, el hígado invariablemente compensará los niveles de glucemia por medio de la gluconeogénesis o síntesis de novo de glucosa (13). Se tiene evidencia experimental de que incluso una dieta absolutamente desprovista de carbohidratos no tiene efecto antitumoral ni antibacteriano si no se le restringe además la cantidad de alimentos (y con ellos, inevitablemente, el potencial calórico) ingeridos. Debe tenerse bien claro que en los humanos adultos con una función hepática indemne la gluconeogénesis siempre está activa, por lo que una fracción variable de las proteínas y grasas ingeridas es fácilmente derivada a la generación de glucosa (14).

Comprender estos aspectos termodinámicos es de crucial importancia para los terapeutas, quienes no deben pasar por alto el concepto de entropía biológica. La natural transición hacia la cetosis sin acidosis (ergo, fisiológica) solo sucede en el contexto general de la restricción calórica, e implica también de modo inexorable, una dominancia catabólica: la disolución de ciertos tejidos para liberar su potencial calórico y constructivo, sus monómeros piezas biológicos elementales, con los que mantener el funcionamiento general del organismo. Paradójicamente (en apariencia) si bien el organismo requiere constante reparación, para lo cual son necesarios cuantiosos materiales biológicos y abundante energía, la autofagia regenerativa que tiene lugar durante la inanición prolongada elimina las piezas celulares deterioradas preparando el camino para una regeneración adecuada cuando los nutrientes se hacen disponibles nuevamente.

Ernesto Prieto Gratacós Laboratorio de Ingeniería Biológica Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional [1] El Índice Terapéutico es una medida de la seguridad de un fármaco o procedimiento, obtenido como el cociente de la Dosis Letal media dividida entre la Dosis Terapéutica media (LD50% : DT 50%). [2] (cetonas:glucosa ≥ 0.4) [3] En el caso de los eritrocitos en circulación, dado que su maduración incluye la enucleación y extrusión de todos sus orgánulos estos solo pueden sostenerse por medio de la fermentación homoláctica, totalmente anaeróbica, de la glucosa presente en el plasma. [4] Técnicamente, la glucólisis es siempre el primer paso de cualquiera de las dos rutas, la respiración o la fermentación. El producto de la glucólisis –que no es otra cosa que la escisión de una molécula de glucosa en dos moléculas de piruvato- ingresa al ciclo de Krebs en las mitocondrias, o bien pasa a una fermentación homoláctica. En ambos casos, el resultado es la extracción de energía metabólicamente utilizable (ATP).