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LEUCOCITOS, INTERFERONES Y LA GRIPE DE WUHAN

Cada año, o más exactamente, cada temporada de influenza invernal, se genera un nuevo brote de infecciones respiratorias virales. La pandemia de gripe de 2020-2021 no fue muy diferente. Pero evaluar su mortandad verdadera requiere estimar solo las muertes genuinamente causadas por COVID, no la inflada estimación de personas fallecidas con el virus, pero cuya real causa de muerte fue un trastorno del cerebro, el corazón, el hígado, el páncreas, etc. Considerando el índice mortalidad-por-toda-causa, y en comparación con el promedio de las muertes anuales por patologías degenerativas e infecciosas, la pandemia de coronavirus SARS COV 2 causó en 2020 una mortalidad real 31% peor que el promedio de las gripes estacionales de costumbre (1). Ni siquiera cerca del escenario apocalíptico anunciado. Cada año aparecen y aparecerán nuevas variantes de los virus tradicionales y, cada cierto número de años, otro novel “próximovirus.

Fig.1 Representación computacional de un interferón humano. Los interferones fueron así nombrados porque interfieren con la replicación viral patógena. Nuestra extensa e intensa experiencia clínica con pacientes oncológicos inmunosuprimidos por terapias citotóxicas previas, nos ha dado la certeza de que los mecanismos inmunitarios naturales del organismo deben ser no solo respetados sino incluso apoyados por diversos medios disponibles, como la hipertermia de cuerpo completo (sauna) y las endovenosas de nutrientes inmunoesenciales. Nótese la presencia de tres átomos de Zinc (Zn), imprescindible para la función inmune.


Como en cada década, algunos años traerán mortalidades más bajas, acumulándose así el número de personas susceptibles, los cuales estarán seguidos por un año con temporada gripal mucho más fuerte, debida al “efecto de cosecha” o harvesting. Este fenómeno, descrito por los epidemiólogos hace ya tiempo -pero nunca antes vociferado día a día en todos los medios de comunicación- es la observación de que una sucesión de temporadas de virulencia inusualmente baja es siempre seguida por una temporada viral mucho más alta que se propaga entre todos los individuos propensos y ya debilitados (2-4). Tal fue el caso de los años 2018 y 2019, con temporadas gripales relativamente bajas, seguidas de la llegada de un primo lejano de la familia coronaviridae. ¿Qué haremos pues en la próxima pandemia? El enfocarnos únicamente en el patógeno y olvidar por completo nuestro maravilloso Sistema Inmunitario ha traído resultados desastrosos en otras áreas de la salud, cuya reparación tomará una década entera. Cerrar nuevamente la economía por un año, y aterrorizar-deprimir-desnutrir a la población, causará siempre más destrozos en la salud pública y más muertes -por un factor de 5X a 10X- que la gripe de turno, por más severa que esta sea.


Este libro trata acerca de cómo protegerte de la actual epidemia viral… y de todas las próximas, por medio de micronutrientes esenciales para tu Sistema Inmunitario y ciertas técnicas que lo fortalecen. Desarrollado a lo largo de 350 millones de años, el Sistema Inmunitario de los animales superiores consta de un verdadero ejército de macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, linfocitos, etc. capaces de fabricar interferones, anticuerpos y otras sustancias germicidas, con un sofisticado sistema de señales (citoquinas), y capaces de detectar, bloquear y devorar toda clase de patógenos invasores. En el caso de los virus que atacan al sistema respiratorio, los interferones y anticuerpos combaten directamente a las partículas virales circulantes, mientras que los linfocitos T destruyen a las células ya infectadas por el virus.


350 millones de años de Evolución no pueden estar equivocados. Nuestro organismo cuenta con una sofisticada y poderosa flota, con armas químicas más que capaces de destruir virus, hongos y bacterias. Solamente en los últimos 300.000 años (que incluyen la Cuarta Glaciación) la especie humana enfrentó y derrotó cientos de miles de veces a centenares de especies de gérmenes patógenos, incluyendo sus más variadas cepas mutantes. En el caso de los organismos unicelulares el registro molecular de cada una de esas victorias contra los virus viaja con ellos a todas partes, ya que se encuentra insertado dentro de su propio genoma, en sitios especiales conocidos como secuencias CRISPR. Para las bacterias, trenzadas en continua guerra contra los virus desde hace millones de años, las secuencias CRISPR (repeticiones palindrómicas agrupadas e interespaciadas regularmente) son un auténtico archivo militar donde se almacenan físicamente fragmentos de genoma viral que sirven como identificadores. El complejo CRISPR/CAS-9 constituye así un sistema inmunitario bacteriano. Complejos y fascinantes como parecen, los mecanismos defensivos antivirales de los organismos unicelulares palidecen en comparación con los nuestros. Nuestro organismo ha evolucionado para tener sistemas cien veces más complejos, integrados y eficientes que el de las bacterias.

Fig.2 Quién es quién en el Sistema Inmune: Neutrófilos, Monocitos (futuros macrófagos), Linfocitos, anticuerpos… La respuesta inmunitaria tiene dos grandes aspectos: la respuesta humoral (es decir sustancias proteicas defensivas como interferones, pirógenos, citoquinas, anticuerpos, sistema del complemento), y un aspecto celular. La inmunidad mediada por células consta de un formidable ejército microscópico cargado de armas químicas y ácidos destructivos, diseñados a través de la Evolución y probados en trillones de batallas germicidas.


Por otra parte, la familia viral coronaviridae es cualquier cosa menos nueva para la especie humana. Los coronavirus han sido parte integral del viroma planetario eones antes de la aparición de Homo sapiens sapiens. Esta es la razón por la que una gran mayoría de las personas infectadas por SARS COV-2 o por poliovirus experimenta apenas síntomas leves de resfrío, o bien experimenta una infección asintomática. Este fenómeno, conocido como cross-reactive immunity o inmunidad cruzada es muy común en el caso de las numerosas variantes y subvariantes de los virus de influenza. Ello le permite al Sistema Inmune defenderse de una cepa mutante nueva sobre la base de su experiencia anterior con cepas de la misma familia. Un argumento central de este libro es que las armas inmunológicas del organismo humano requieren cierta abundancia de micronutrientes -que supera a la DDR o Dosis Diaria Recomendada de vitaminas y oligoelementos por un amplio margen- para poder vencer a los gérmenes. Además de los nutrientes inmunoesenciales, también debe permitirse el ascenso de la fiebre, sin antipiréticos.


Inmunidad innata e inmunidad adquirida


Nuestro organismo es extremadamente inteligente cuando se trata de proteger al cuerpo de microorganismos invasores y sustancias extrañas. A fin de cuentas, somos el resultado de incontables trillones de guerras biológicas. Las especies que existen hoy contienen a nivel genético el registro de todas las victorias logradas contra las demás especies. En nuestro caso, una intensa e inteligente reacción defensiva se dispara de inmediato ante la presencia de un patógeno, como en el caso de los virus influenza A, herpes, coronavirus, RSV, etc. Dicha defensa se ha clasificado en dos etapas, una inmediata y genérica (la inmunidad innata), y otra secundaria y ultraespecífica (la inmunidad adquirida). Veamos ahora quién es quién en nuestro Sistema Inmune.


Todas las células sanguíneas -rojas y blancas- se originan en nuestros “tuétanos” o médula ósea. La aparición del sistema circulatorio y la sangre fue un increíble avance evolutivo para los animales vertebrados (5). Este fascinante tejido líquido, en constante circulación por cada rincón de nuestro cuerpo, cumple una doble función: los eritrocitos transportan oxígeno y dióxido de carbono, mientras que los leucocitos detectan y destruyen gérmenes patógenos, cuerpos extraños y células defectuosas. En adición, la sangre distribuye nutrientes, remueve deshechos y transporta señales químicas que conectan todas las partes del organismo en una integral biológica.


De todas las células blancas defensivas, los neutrófilos constituyen la subpoblación más grande engendrada por la médula ósea. Son nuestros "soldados de primera línea" en la defensa contra los gérmenes patógenos. Los neutrófilos son los primeros en desembarcar en el foco de una infección bacteriana, atraídos por quimocinas, moléculas orgánicas que emanan nuestras propias células al ser dañadas por un microorganismo invasor o una toxina. Este proceso de atracción, llamado quimiotaxis, permite a las células del ejército inmunitario “olfatear” a distancia un foco infeccioso y desembarcar desde el torrente sanguíneo al tejido infectado. Los neutrófilos devoran a todo germen patógeno que encuentran (proceso conocido como fagocitosis), y una vez que el microorganismo extraño está dentro suyo, lo someten a un baño químico con poderosas enzimas destructivas. Por ello, los neutrófilos son precisamente el componente principal del pus. Cual soldados kamikaze en una guerra real, los neutrófilos tienen una vida intensa y corta, existiendo en promedio solo unas 8 horas, por lo que nuestro organismo debe producir hasta 100 mil millones de estas células cada día, lo cual requiere energía y micronutrientes. Tras “germinar” en la médula ósea a partir de células-madre progenitoras, aproximadamente la mitad de estas células están apostadas a lo largo del endotelio vascular -el tapiz viviente que reviste los vasos sanguíneos- en tanto que la otra mitad se distribuye en los tejidos.


Fig.3-a Linfocitos T (en verde) infiltrando el tejido pulmonar. 3-b Células T defensivas, de enorme importancia en la segunda fase germicida de nuestro Sistema Inmune. Parte de la estrategia antimicrobiana de nuestros “soldados de primera línea” consiste en liberar citoquinas pirógeno-inflamatorias que simultáneamente alteran el locus infectado, limitándolo, mientras avisan al hipotálamo que debe subir la temperatura corporal a un rango germicida óptimo.


Los interferones interfieren!


Los interferones (o IFN) son proteínas señalizadoras producidas por nuestras células en respuesta a una infección viral. Cuando se percibe el ataque de un patógeno, las células infectadas segregan estas peculiares proteínas para avisar a sus vecinas que se levanten en pie de guerra (6,7). Pertenecientes la vasta familia de las citoquinas, en los seres humanos hay 3 categorías de IFN, denominadas –con escasa creatividad- “tipo I”, “tipo II” y “tipo III”. Los interferones deben su nombre precisamente a que interfieren con la replicación viral, y se ha determinado que la activación insuficiente o inapropiada de la señalización por interferón contribuye a casos severos de infecciones por COVID-19 (8). Una activación insuficiente y tardía, de interferones[1] sumada a demasiadas señales inflamatorias como resultado de la supercompensación inducida por antipiréticos, conducen a un más elevado número de casos graves e incluso letales. Los IFN también tienen varias otras funciones: activan bioquímicamente a las células inmunitarias NK (Natural Killers) y los macrófagos; aumentando en general las defensas del hospedero al inducir la presentación de antígenos –un evento fundamental en que se transmite información biológica para instruir a las células T-. Los clásicos síntomas gripales de fiebre, dolor muscular, escalofríos, etc., también son causados ​​por la producción de IFN y otras citoquinas. Al ser segregados, los interferones no solo operan como señales sobre células cercanas (que contienen en sus membranas el receptor correspondiente), sino que a veces incluso las mismas células generadoras del interferón tienen dicho receptor. De este modo, los interferones pueden auto-estimular a las propias células que los producen. Esto se denomina “bucle de retroalimentación progresiva” (forward feedback loop) y permite que los interferones amplifiquen rápidamente la respuesta inmune buscada.


Una liberación robusta de interferones puede parar en seco a la infección viral. De hecho, ciertos subtipos específicos de IFN-α se utilizan para tratar infecciones virales crónicas, como la hepatitis. El IFN-β se usa para tratar algunas enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple, mientras que el IFN-γ se usa para tratar cierto trastorno óseo y un síndrome de inmunodeficiencia. Como puede verse, existen múltiples aplicaciones clínicas de los interferones, incluso en el tratamiento de enfermedades virales. En relación con los interferones, los neutrófilos, los macrófagos y el importantísimo rol inmunoagónico de la fiebre, investigaciones recientes han revelado que las células defensivas autorregulan su potencial destructivo por diversos medios, incluyendo el receptor CXCR2 involucrado en la regulación de la fiebre.

[1] Se han identificado más de veinte genes -y sus correspondientes proteínas- de IFN en vertebrados y primates, incluidos los humanos. Las tres clases de IFN son importantes para combatir las infecciones virales y para la activación y regulación del sistema inmunológico.


Ernesto Prieto Gratacós

Laboratorio de Ingeniería Biológica

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