LOS MUCHOS TALENTOS DE LA COLINA

Actualizado: 16 oct

Escondida en ciertos alimentos densos, como la yema de huevo, el hígado o las almendras, se encuentra una sustancia especial de suma importancia para tu máquina biológica. En efecto, la colina es la materia prima para la síntesis de acetilcolina, un importante neurotransmisor implicado en la función sexual, el control motor, la lubricación de las mucosas, la atención y el humor. Está además involucrada primariamente en la utilización de las grasas y el colesterol. Suplementar este nutriente en dosis adecuadas trata con eficacia la cirrosis, la esteatosis y otras clases de daño hepático. Algo crucial: la colina es precursora de la betaína, el donante universal de grupos metilo (CH3), que opera como regulador de la expresión del ADN.

Como si todo esto fuera poco, en dosis apropiadas previene el “auto-canibalismo neuronal” o autofagia de las neuronas que, cuando la dieta es pobre, recurren a la colina contenida en sus propias membranas para fabricar la acetilcolina. Esto es típico de las personas adultas con dietas pobres. El resultado de este autocanibalismo neuronal es el deterioro estructural del cerebro. La colina es esencial para la fabricación de la vaina de mielina que recubre los axones neuronales. Combinada con el ácido pantoténico (vitamina B5) es un excelente cognotrópico (neuronutriente), que favorece la memoria y el aprendizaje… además de estimular la libido. Este último efecto se basa en la estimulación de las vías colinérgicas, que tonifica la actividad del parasimpático, encargado de la erección, a la vez que inhibe la del simpático, controlando así la descarga eyaculatoria.


La colina es un nutriente esencial para los humanos, lo que implica que necesariamente debe obtenerse de la dieta en forma de colina o de fosfolípidos como la fosfatidilcolina. (recuerda que, en el contexto de la nutrición, el termino esencial significa “infabricable”). Nuestra especie, así como la mayoría de las demás especies animales, sí pueden fabricar un poco colina (síntesis de novo), pero en cantidades tan ínfimas que esto carece de relevancia fisiológica. Las membranas celulares de nuestros tejidos vivos se componen de fosfolípidos de colina, por lo que dichos fosfolípidos son componentes imprescindibles para la arquitectura de las células, en las membranas de los orgánulos celulares y en las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLP).


Un detalle personal: mi manera de asegurar una dosis generosa de colina cada día es desayunar cuatro (4) huevos de gallina de granja, levemente cocinados en mantequilla. Es importante cocinar la clara del huevo para neutralizar un antinutriente específico que esta posee -la avidina- antagonista de la vitamina B2. Las yemas, sin embargo, quedan casi crudas.

Como mencionamos, la colina es imprescindible para fabricar el mensajero químico cerebral acetilcolina -un importante neurotransmisor-, así como la S-adenosilmetionina (SAMe), el donante universal de grupos metilo. Se sabe ahora que la adición o sustracción de grupos metilo (CH3) es el truco biológico que permite al organismo controlar la expresión del ADN, por lo que contar con una abundante reserva de estos grupos químicos es necesario para la salud. Una baja metilación del ADN está implicada en un sinnúmero de enfermedades humanas (si quieres/puedes, lee el articulo que sigue mas abajo, parte de mi libro MEDICINA BIOLOGICA). Tras la metilación, la SAMe se transforma en homocisteína. Por cierto, chequeea tus niveles de homocisteina en sangre, ya que niveles mayores a 6 mcmol/L aumentan el riesgo de eventos Cardiovasculares.


La deficiencia sintomática de colina -poco frecuente en el ser humano- provoca una enfermedad de hígado graso no alcohólico y daños musculares. Entre las fuentes dietéticas ricas en colina y fosfolípidos de colina se encuentran las vísceras y las yemas de huevo, los productos lácteos enteros, los cacahuetes, las almendras, las verduras crucíferas contienen.


Hipometilación genómica y patologías humanas


La adición de grupos metilo en zonas específicas de la superestructura del ADN (histonas) controla su expresión fenotípica y constituye una influencia reguladora en los procesos biológicos normales. El grado de importancia y la manifestación de la metilación del ADN varía entre los distintos grupos de especies, pero en todos propicia una expresión controlada de la información genómica. La metilación del ADN provee estabilidad cromosómica y desempeña un rol importante en muchos procesos biológicos como la impronta genómica y la diferenciación de células madre pluripotenciales, al tiempo que opera modificaciones esenciales para la regulación de la proliferación celular. La metilación anormal del ADN en el alelo parental puede producir diversas enfermedades graves, como el cáncer, trastornos del envejecimiento, patologías metabólicas y trastornos psíquicos. De especial importancia para la práctica de la Medicina Biológica, la co-suplementación sistemática con SAMe (S-Adenosil-Metionina), betaína (Tri-metil-Glicina), metilcobalamina y metilfolato, optimiza este mecanismo de regulación epigenética, siendo la concentración de homocisteína en sangre un marcador indirecto de la disponibilidad de grupos metilo (CH3).

Las primeras indicaciones de la importancia de la metilación de la superestructura del ADN en las enfermedades humanas se revelaron al estudiar la impronta genómica, consistente en el marcado epigenético de un gen, en función de su origen parental, lo que da lugar a una expresión diferencial del gen sin que se modifique la secuencia de ADN subyacente. La impronta genómica es un fenómeno estable y heredable que se produce independientemente de los procesos mendelianos clásicos. De interés para la presente discusión, destacaremos algunas de las enfermedades causadas por la metilación aberrante del ADN.

En primer lugar, la metilación parece ser uno de los cambios más tempranos en muchos tipos de cáncer, y la detección del estado de metilación en el ADN libre células es una vía prometedora para la detección ultra-temprana del cáncer de forma no invasiva. En fecha reciente estudios genómicos, proteómicos, transcriptómicos, y metabolómicos (disciplinas omicas) parecen corroborar estos hallazgos, confirmando que la metilación aberrante del ADN está relacionada con el cáncer de mama, pulmón, tiroides, el glioblastoma, carcinoma hepatocelular, la leucemia. Observaciones iniciales de Otto Warburg ya indicaban que la carencia de vitaminas del complejo B -precursoras de las enzimas respiratorias NAD, FAD, CoA, CoQ10- inducen al cáncer, al tiempo que ya se ha establecido cómo la desregulación epigenética está implicada en la tumorogénesis y la progresión metastásica. En diferentes tipos celulares de cáncer, se observa una hipometilación global (general) del ADN, paradójicamente acompañada de una hipermetilación más focal del material nuclear, que afecta a las secuencias ricas en CpG (las llamadas islas CpG) que suelen encontrarse en el promotor. Al parecer, la mayoría de los eventos de hipermetilación del ADN en el cáncer son intrascendentes porque los genes mismos ya están silenciados.

Fig.63 Esquema simplificado de la metilación del material nuclear. El ambiente molecular interno condiciona la lectura y expresión fenotípica del genoma.


A decir verdad, nuestra propia visión del asunto es que las aberraciones genómicas asociadas con el cáncer no son causativas sino accesorias: un correlato de la situación biológica en que se encuentra la célula, concretamente, una progresiva sustitución de la fosforilación oxidativa por la glucólisis fermentativa. Lo que esto implica, claro está, es que creemos que el origen del cáncer es un desperfecto del metabolismo energético del tejido -incluyendo su red de distribución vascular-, es decir, proviene de eventos extra-cromosómicos, no de mutaciones aleatorias. Sin embargo, algunos eventos de metilación podrían considerarse protumorales cuando silencian genes que codifican factores antiproliferativos, genes de reparación del ADN o para genes involucrados en la diferenciación celular normal. Las técnicas físicas, nutricionales y metabólicas descritas optimizan la metilación.

Los patrones de metilación son muy heterogéneos y difieren de un tipo de cáncer a otro y también de un tipo celular a otro, mas proveen probablemente indicaciones generales acerca de la salud del individuo. La identificación de marcadores de metilación del ADN específicos del cáncer, podrían servir en el futuro para detectar y controlar el cáncer con vistas a desarrollar estrategias terapéuticas.

Por el momento, la ruta preventiva parece mucho más accionable: ¡Reducir el fenotipo hiperinsulínico y garantizar el aporte de nutrientes donantes de grupos metilo!



Fig.64 La metilación del ADN genómico es una modificación epigenética estable con funciones críticas en el desarrollo del cerebro. Evolution of DNA methylation in the human brain. NATURE 2021


La artritis reumatoide (AR) por ejemplo, una enfermedad inflamatoria autoinmune crónica que causa poliartritis simétrica, está sujeta a modulación epigenética. Los científicos realizaron un análisis de la metilación del ADN en todo el genoma de las células mononucleares de sangre periférica y descubrieron una metilación alterada del ADN del antígeno leucocitario humano (HLA) de clase II. Esta metilación anormal del ADN puede facilitar el riesgo genético de desarrollar AR. El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunitario del organismo ataca incorrectamente a sus propios tejidos sanos. Una evaluación de la metilación del ADN en todo el genoma demostró una metilación diferencial del ADN en los genes de los pacientes con LES, asociada a la producción de autoanticuerpos. Se observó una metilación anormal del ADN en la región promotora del gen IL-6, que codifica para esta importante interleukina.

Los eventos de metilación del ADN parecen también ser un factor en la hiperlipidemia, la obesidad mórbida y la hiperglucosis[1] donde la metilación diferencial del ADN induce a una expresión genética anormal. Concretamente, la hipermetilación del factor 3 alfa inducible por hipoxia en el tejido adiposo y las células sanguíneas induce un aumento de masa corporal. La metilación aberrante del ADN también se asocia a trastornos neurológicos. Se ha encontrado una mutación en el gen de la proteína de unión a metil-CpG 2 en pacientes con síndrome de Rett y trastornos del espectro autista. Los cambios en el perfil de metilación del ADN parecen promover una expresión alterada de los genes asociados a la actividad neuronal. Los nutrientes esenciales donantes de grupos metilo e involucrados en la conversión de homocisteína en metionina son también precursores de los neurotransmisores dopamina y acetilcolina, por lo que su aporte es doblemente importante en este sentido.

En estudios comparativos del epigenoma como un todo se han comparado los patrones de metilación del tejido nervioso de tres especies de mamíferos diferentes para determinar si la enfermedad de Huntington se acompaña de una alteración de la metilación del ADN. La enfermedad parece sí estar asociada a diferencias profundas en el nivel de metilación del ADN. También, por medio de revisiones sistémicas de la metilación del ADN en personas con Alzheimer ha dejado ver que el gen APP -que codifica una proteína precursora de sustancia amiloide- está hipermetilado en el cerebro y la sangre periférica. Por otra parte, en pacientes con esquizofrenia se observó un menor nivel de metilación de la catecol-O-metiltransferasa en la sangre periférica.

La orientación general de las investigaciones busca descubrir nuevos biomarcadores que puedan ser detectados en fluidos biológicos para un diagnóstico temprano. La detección de eventos de hipermetilación del ADN en determinados genes podría servir como biomarcador temprano de respuesta a una terapia en concreto, ayudando en teoría a una medicina de precisión en el cáncer. Por otra parte, la metilación del ADN puede usarse como objetivo para fármacos epigenéticos (como los inhibidores de la metilación del ADN) de utilidad en el tratamiento de las neoplasias hematológicas.

En un campo mas cercano y relevante, Un gran número de investigaciones indica que incluso niveles moderadamente elevados de homocisteína en la sangre aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Nuestra propia pesquisa en este sentido ubica el valor de corte de homocisteína en sangre en 6 mcmol/L. El disparador más común de los infartos de miocardio o de los ACV es la rotura de placas ateroscleróticas en las paredes arteriales que provoca trombogénesis. Las concentraciones elevadas de homocisteína pueden promover el desarrollo de la aterosclerosis (aterogénesis) y la trombogénesis a través de mecanismos que implican el estrés oxidativo y la disfunción endotelial, la inflamación, la coagulación sanguínea anormal y el desorden del metabolismo de los lípidos.

Una vez formada a partir de la metionina de la dieta, la homocisteína puede ser catabolizada a cisteína a través de la vía de la transulfuración o remetilada a metionina. El folato y la colina participan en vías alternativas que catalizan la remetilación de la homocisteína. En concreto, la colina es el precursor de la betaína (trimetilglicina), que proporciona un grupo metilo (CH3) para la conversión de la homocisteína en metionina a través de la enzima betaína-homocisteína metiltransferasa (BHMT). Aunque la cantidad de homocisteína en la sangre está regulada por varios nutrientes, como el folato y la colina, las enfermedades que causan daños en el hígado, como la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), también pueden afectar al metabolismo de la homocisteína.



Referencias

Evolution of DNA methylation in the human brain. Genevieve Konopka, Soojin V. Yi et al. NATURE COMMUNICATIONS 2021

DNA methylation patterns and epigenetic memory. Genes. Dev. 16, 6–21 (2002). Bird, A.

Binary switches and modification cassettes in histone biology and beyond. Fischle, W., Wang, Y. & Allis, C. D. Nature (2003).

DNA methylation and chromatin — unraveling the tangled web. Robertson, K. D. Oncogene 21, 5361–5379 (2002).

The methyl-CpG binding domain and the evolving role of DNA methylation in animals. Hendrich, B. & Tweedie, S. Trends Genet. (2003).

Mayer, W., Niveleau, A., Walter, J., Fundele, R. & Haaf, T. Demethylation of the zygotic paternal genome. Nature 403, 501–502 (2000). This paper demonstrates that active demethylation occurs during embryonic development in the absence of cell division.Yoder, J. A., Walsh, C. P. & Bestor, T. H. Cytosine methylation and the ecology of intragenomic parasites. Trends Genet. 13, 335–340 (1997).

Bird, A. CpG-rich islands and the function of DNA methylation. Nature 321, 209–213 (1986).

Song, F. et al. Association of tissue-specific differentially methylated regions (TDMs) with differential gene expression. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 3336–3341 (2005).

DNA hypomethylation can activate Xist expression and silence X-linked genes. Panning, B. & Jaenisch, R. Genes. (1996).

Targeted mutation of the DNA methyltransferase gene results in embryonic lethality. Li, E., Bestor, T. H. & Jaenisch, R. Cell (1992).

Epigenomics and epigenetic therapy of cancer. Brown, R. & Strathdee, G. Trends Mol. Med. (2002).

The RNAi revolution. Novina, C. D. & Sharp, P. A. Nature (2004).

The history of cancer epigenetics. Nature Rev. Feinberg, A. P. & Tycko, Cancer (2004).

A genome-wide screen for normally methylated human CpG islands that can identify novel imprinted genes. Strichman-Almashanu, L. Z. et al.Gen. Res. (2002).

[1] La reducción de la metilación de los promotores del inhibidor de la quinasa dependiente de la ciclina 1A y de la fosfodiesterasa 7B reveló una desregulación de la secreción de insulina estimulada por la glucosa en humanos.


Ernesto Prieto Gratacós

Laboratorio de Ingeniería Biológica

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