MEMORIA METABÓLICA, GLUCOSA Y ENVEJECIMIENTO

Actualizado: 24 may

Hace mucho se conoce que la hiperglucemia crónica acelera todas las patologías relacionadas con la edad, especialmente la Enfermedad Cardiovascular (ECV), diversas formas de cáncer y el deterioro cognitivo (incluyendo el Alzheimer´s). La hiperglucemia crónica y sus efectos en el organismo se consideran un auténtico modelo de envejecimiento, ya que a) la exposición crónica a la glucosa acelera la senescencia; y b) la restricción calórica severa -que deprime la glucemia- aumenta la longevidad máxima (1-3).

La definición de “diabetes” a que hacemos alusión difiere cuantitativamente de la definición clásica en que considera el resultado de la exposición del organismo a la glucosa en los últimos 90 días (expresada en la hemoglobina glicosilada HA1c) y no la glucemia matutina en ayunas. La exposición continua a la glucosa condiciona en el organismo una expresión muy especifica de los genes en favor de las enzimas glucolíticas y en contra de las enzimas respiratorias. El hecho de que el organismo "recuerde" que en el periodo inmedito anterior el combustible disponible y predominante era la glucosa lo induce a incentivar las rutas metabólicas que se encargan de esta. Esta especie de memoria metabólica crea un efecto conocido como sesgo de continuidad o prevalencia de lo reciente (recency bias). Este tipo de comportamiento se conoce en física y en Teoría de Sistemas como histéresis: la tendencia de los sistemas a comportarse en concordancia con los eventos e influencias más recientes. En términos prácticos, el organismo empieza a comportarse como si el único alimento que existiera fuera la glucosa, apagando incluso la maquinaria molecular responsable de metabolizar las grasas. Los efectos de esta inducción transcripcional de nuestros genes son devastadores.

* Es fisiológicamente imposible llevar la hemoglobina glicosilada (Hmg A1c) hasta un nivel inferior a 4.5% si el promedio de todas las glucemias intradiarias de los últimos 3 meses no está por debajo de 80 mg/dL. Para ello, es necesario que la glucemia postprandial -luego de cada comida- no supere 20 puntos por sobre la línea base: el de la glucemia basal matutina. Al mismo tiempo, es necesario intercalar uno o varios periodos de inanición total en exceso de 48 a 72 horas (incluso 96 horas para ciertos subfenotipos) al menos cada trimestre. Solo el ayuno total y prolongado es capaz de vaciar las reservas de glucógeno y deprimir la gluconeogénesis hepática. En tales circunstancias, las glucemias llegan a descender fisiológicamente tan bajo como 35 mg/dL, y se mantienen en un rango de entre 40 y 70 mg/dL durante todos los días del ayuno total sostenido más allá de la reserva de glucógeno, deprimiendo el promedio de las excursiones glucídicas. Al mismo tiempo, el ayuno total sostenido induce la síntesis de cuerpos cetónicos en un rango de entre 2 y 7 mMol/L, para una proporción o ratio de β-hidroxibutirato a glucosa (βhB/Glu) muy superior a 0.5, la definición misma de cetosis fisiológica. Cabe aclarar que el pH se mantiene sin ningún problema en 7.4 a lo largo de todo el proceso.


Un aspecto congruente entre la diabetes y el envejecimiento es que en ambos registran alteraciones mitocondriales, responsables directas de sus patologías características. Existe un modelo experimental de senescencia que altera la respiración celular dentro de las mitocondrias (fosforilación oxidativa) “noqueando” un factor de transcripción mitocondrial en tejidos específicos, como el corazón. Este experimento genera disfunción progresiva, sobreexpresión de las enzimas fermentativas y declinación de la producción de energía (ATP). Cuando se perturba la función respiratoria de las mitocondrias, los tejidos afectados se reprograman para intensificar la fermentación de la glucosa (glucólisis). Es fascinante advertir que en este modelo de disfunción mitocondrial se activan los genes que gobiernan la glucólisis, al tiempo que se inhiben los genes que gobiernan la β-oxidación de los ácidos grasos. Ambos procesos anteceden a la aparición de una patología. En otras palabras, la transición de la respiración a la fermentación son factores causales del cáncer, el Alzheimrer´s y los infartos. De relevancia para quienes padecen Enfermedad Cardiovascular, la hiperglucemia crónica induce de modo directo una reprogramación genética del metabolismo que contribuye a la progresión de la insuficiencia cardíaca. Parece evidente que las alteraciones de la función mitocondrial observadas en el envejecimiento bien podrían deberse a la transición o corrimiento del metabolismo en favor de la glucólisis y en disminución de la β-oxidación.


Nota para profesionales: A nivel molecular, uno de los efectos inmediatos de la total inanición (Ayuno Profundo) es que cambia el origen o fuente de átomos de carbono destinados a la oxidación dentro de las mitocondrias. La cadena respiratoria o Cadena Transportadora de Electrones obtiene sus equivalentes de reducción de diferentes fuentes y en diferente proporción. Consideremos que la degradación de la glucosa genera sustratos para el complejo respiratorio I, en tanto la oxidación de lípidos y aminoácidos favorece al complejo II. La oxidación de lípidos y aminoácidos depende mucho más del complejo II mitocondrial que del complejo I (generador de radicales libres), mientras que la oxidación de la glucosa depende mucho más del complejo I que del complejo II. Cuando la glucosa se escinde en dos moléculas de piruvato mediante la glucólisis, el equivalente de reducción generado es el NADH. En efecto, cuando el producto de la glucólisis -piruvato- se incorpora y transforma en el ciclo del ácido cítrico (Krebs), casi todos los equivalentes emergen en la forma de NADH, excepto un paso en el complejo II -succinato deshidrogenasa- que produce FADH2. Hemos considerado en otros trabajos el rendimiento energético de la respiración (34-36 Mol de ATP por Mol de glucosa) vs el rendimiento energético de la fermentación (2 Mol de ATP por Mol de glucosa). En este caso se trata sin embargo de una cuestión más sutil: el balance de los equivalentes de reducción. La combustión completa de una molécula de glucosa genera una proporción NADH:FADH2 de 5:1. En cambio, la β-oxidación completa de los ácidos grasos -fuente primaria de energía durante el ayuno total- llega incluso a producir NADH y FADH2 en cantidades iguales.


Al entrar en déficit calórico por el ayuno total, los átomos de carbono provenientes de nuestra grasa de reserva se metabolizan en el ciclo de Krebs, generando equivalentes de reducción en una proporción aproximada de 3 moléculas de NADH por cada molécula de FADH2 (para una ratio 3:1).[1] La razón por la que la proporción NADH:FADH2 es relevante es que el NADH se oxida de modo exclusivo en el complejo I de la cadena respiratoria, mientras que el FADH2 se oxida únicamente en el complejo II. Es así que la oxidación de una fuente no glucídica, por ejemplo, palmitato, implica la utilización del complejo II a una velocidad dos a tres veces mayor (dependiente del FADH2) que la de la combustión de la glucosa. Durante la cetotransición del ayuno total prolongado, el cambio de utilización de glucosa hacia la utilización de lípidos y aminoácidos como fuente energética reduce sustancialmente la producción de especies reactivas de oxígeno, sin reducir necesariamente la producción de ATP. Por otra parte, como lo prueba el aumento del tiempo de apnea basal a partir del tercer día de ayuno profundo, también el hecho de que descienda la intensidad del metabolismo basal (por menor demanda funcional) también deprime el consumo de oxígeno, y con ello, la generación de radicales LIBRES (Especies Reactivas Del Oxígeno).


To be continued....


Ernesto Prieto Gratacós

Laboratorio de Ingeniería Biológica

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[1] Esta cifra puede ser mayor si el ácido graso en cuestión contiene suficientes átomos de carbono. Por ejemplo, cuando una molécula de palmitato se oxida, produce 15 moléculas de FADH2 y 31 moléculas de NADH, que finalmente se oxidan para producir un total neto de 129 moléculas de ATP. En cambio, la producción del mismo número de moléculas de ATP a partir de la glucosa implicaría la producción y oxidación de 43,3 de NADH frente a 8,66 moléculas de FADH2. La oxidación de los aminoácidos también se realiza mediante un mecanismo similar de dos pasos, lo que da lugar a una relación NADH:FADH2 entre la de los lípidos y la de la glucosa, cuyo número exacto depende del aminoácido específico.

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