El OTRO secreto de la vida: Plegamiento proteico y autofagia

Con la culminación exitosa del Human Genome Project se hicieron disponibles todas y cada una de las secuencias de aminoácidos en cada unidad de la herencia del código genético. En efecto, cada gen codifica para la exacta secuencia de aminoácidos que configuran la estructura primaria de una proteína de nuestro organismo. A la fecha, se calcula que el genoma humano codifica unas 98.000 proteínas funcionales. Así, tras el monumental esfuerzo tecnológico para obtener la secuenciación completa de nuestro genoma creíamos estar en posesión de la totalidad de los detalles del plan maestro, del secreto de la vida [1].

Pero aun el más detallado mapa genómico no permite configurar el organismo para el cual codifica, dado que le faltan las instrucciones sobre cómo se pliegan dichas proteínas hasta adquirir su configuración espacial definitiva (intrínsecamente ligada a su función biológica). El genoma es un mapa encriptado que conduce a… ¡otro mapa encriptado! Todos los genes están allí, pero la información sobre su configuración espacial definitiva yacía oculta bajo otro código indescifrable. Recientemente, la división de Inteligencia Artificial de Google -DeepMind- ha anunciado un salto gigantesco en la resolución de uno de los mayores desafíos conceptuales de la Biología: descifrar y predecir la estructura terciaria u organización tridimensional de una proteína a partir de su secuencia primaria de aminoácidos. Este problema es tan importante y difícil como la reconstrucción de los telómeros -de los cuales depende la longevidad extrema- o la erradicación de las células cancerosas que se inmortalizan[2] tras apagar su maquinaria respiratoria. Tal y como hiciera la máquina Enigma[3] en la primera Guerra Mundial, que permitió descifrar los mensajes encriptados del ejército Nazi, se ha logrado pues acceso a una clave de cifrado universal, que los biólogos han estado buscando por largas décadas.


Al igual que las tradicionales matrioshkas rusas, todo ser vivo consta de múltiples niveles organizativos imbricados unos dentro de otros, de modo que un nivel de organización contiene dentro de sí a otro nivel, que a su vez contiene otro nivel más elemental. El organismo de los seres vivos se construye y reconstruye a sí mismo siguiendo una lógica jerárquica. Nuestro organismo consta de mundos-dentro-de-mundos, y en lo profundo de estos, el genoma contiene las recetas de cómo hacer transcripciones de ARN que se traducen en macromoléculas proteicas, que son a su vez las piezas estructurales que construyen y animan las células. Fundidas en conjuntos interconectados, las células arman tejidos con capacidades y atributos específicos, cuyos roles funcionales o estructurales forman órganos; mientras que los órganos -interconectados y en constante diálogo gracias a la circulación sanguínea, las secreciones endocrinas y los impulsos nerviosos- constituyen un organismo completo.

Técnicamente, un genoma íntegro contiene el código para fabricar (con sus “impresoras 3D”, los ribosomas) el modelo completo de una máquina biológica, y podría servir de guía para construir un ser vivo, si se comprendieran las reglas para armar cada capa de la jerarquía. Como sabemos, las reglas que gobiernan el nivel de la traducción primaria -cómo 4 bases nitrogenadas funcionan cual “letras” que codifican los 20 tipos de aminoácidos proteinógenos- fueron descubiertas y bien descritas en la década de 1960. Pero esta información solo nos brinda la secuencia primaria de aminoácidos. En el siguiente nivel organizativo, la secuencia precisa de aminoácidos de una proteína condiciona cómo habrá de plegarse esta, espontáneamente, en una tercera dimensión, lo cual sucede en base a las propiedades electrónicas de dichos aminoácidos. La configuración espacial del origami biológico resultante determinará su función. El peligro de las mutaciones genéticas es precisamente que resultan en la ubicación errónea de un aminoácido dentro de la secuencia primaria que terminará alterando su correcto plegamiento futuro, impidiendo su rol biológico.


Hasta los hallazgos anunciados en el evento CASP14, ningún laboratorio de investigación había podido descifrar las reglas del proceso de plegado, al menos no lo suficientemente bien como para inferir sistemáticamente el siguiente estrato organizativo biológico: el conjunto completo de estructuras proteicas. Hasta este descubrimiento, el genoma solo podía ser descrito como un disco compacto repleto de información accionable… pero encriptada. Gracias a diversos métodos experimentales como la cristalografía por rayos X, la Resonancia Magnética y la microscopía crioelectrónica de barrido, la estructura tridimensional de las proteínas se ha ido develando. Sin embargo, dichos procesos experimentales son tortuosos y desesperantemente lentos. En el caso de la especie humana, apenas se había descrito un 18% de las estructuras 3D tras medio siglo de esfuerzos experimentales.

La ausencia de un catálogo completo de nuestros origami proteicos ha obstaculizado nuestra capacidad de proyectar la información del genoma hacia arriba, para inferir teóricamente las estructuras organizativas superiores de la biología humana. A paso de hormiga, los avances en la comprensión de dicha dimensión estructural han dependido de la recopilación de datos experimentales sobres detalles del nivel inmediato inferior, o descripciones del nivel fisiológico ubicado por encima de la estructura terciaria.

(Tabla): Descripción de los estratos organizativos de la biología en los animales superiores. A pesar de conocer la secuencia completa del genoma humano, nuestra incapacidad para predecir la estructura tridimensional de las proteínas ha limitado nuestra capacidad para inferir directamente los estratos organizativos superiores. Los avances han dependido, en cambio, de la inferencia de otras fuentes de datos intermedias.


Poseyendo un catálogo completo de las proteínas en 3D, ya es posible construir modelos mecanísticos integrales de importantes procesos biológicos como la transcripción y la regulación, pudiendo inferir estructuras organizativas superiores de la biología, de forma directa, sin depender de la lenta extracción de datos experimentales sobre niveles intermedios. Complicado como parece, la solución al plegamiento proteico significa un salto cuántico hacia la medicina personalizada.


Esquema de las capas organizativas de la biología después de CASP14, utilizando el ser humano como ejemplo. La predicción precisa de la estructura permite mejorar la inferencia directa de las capas organizativas superiores de la biología (rojo), reduciendo la dependencia de la inferencia de otras fuentes de datos intermedias (azul). La mejora de los modelos mecanísticos mejora la capacidad de interpretar las consecuencias clínicas de las variantes de la secuencia del genoma en los individuos (verde).


La solución actual de la IA aún presenta lagunas: pasar de la predicción de estructuras de monómeros proteicos aislados a la de multímeros; pasar de la predicción de estructuras a la de interacciones entre estructuras. Sin embargo, hay una gran actividad y progreso, y aunque DeepMind está muy por delante de los demás laboratorios que se dan cita cada dos años en la competencia CASP14, no creemos -por el progreso de otros grupos que utilizan técnicas de IA- que vaya a imperar un monopolio de Google en el desarrollo de algoritmos biomatemáticos. Parece evidente que el aporte conjunto de todos los laboratorios impulsará un mayor refinamiento y extensión de este campo. A nuestro parecer, la Inteligencia Artificial transformará progresivamente la Medicina, otorgándonos capacidad para modelar sistemas biológicos, tanto como lo ha hecho la disponibilidad del secuenciamiento genómico.


La riboflavina optimiza el plegamiento proteico


Un sorprendente aspecto de la nutrición celular es que es necesaria la presencia de múltiples nutrilitos para la manifestación fenotípica perfecta de la información contenida en el genoma. Se sabe que un 30% de las proteínas del organismo sufren de un grado variable de desorden o alteración estructural. En tales casos, adquieren una configuración más cercana a trenzas desordenadas en lugar de verse como esculturas de acabado perfecto. Debido a sus defectos a nivel del plegamiento 3D, estas proteínas están implicadas en enfermedades degenerativas diversas, incluyendo el Alzheimer y el cáncer. En el aspecto práctico, es de gran utilidad clínica ayudar al organismo a desmantelar intensivamente las proteínas defectuosas por medio del ayuno terapéutico.


El deterioro de su estructura terciaria precipita el desmantelamiento intracelular de las proteínas


Habiendo descrito el estado actual de la ciencia en este campo, es útil saber que la limpieza intracelular de las proteínas ya deterioradas se puede incrementar exponencialmente con el ayuno terapéutico. Si logra instalarse la autofagia -cuyo requerimientos sistémicos se describen en la parte IV de este hipertexto- las células de los tejidos vitales -incluyendo el hígado, el cerebro, el páncreas, los pulmones, los riñones y los músculos-

[1] Craig Venter lideró El conocido libro de James Watson DNA The Secreto of Life acentuó precisamente la percepción de que el genoma era el sancta sanctorum de los organismos biológicos. [2] La cadena transportadora de electrones dentro de la mitocondria tiene una importante enzima respiratoria -el citocromo c- que es además el detonante de la apoptosis. Al inhibirse la síntesis de este Carrier electrónico, se hace imposible detonar la muerte celular programada. [3] Creada por Alan Turing, el padre de la computación moderna.

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