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LA VIDA EMPIEZA A LOS 40... (ng/ml).


Ya no queda duda alguna del inmenso rol que tiene la vitamina D en la morbilidad y mortalidad por coronavirus SARS COV 2, gracias a varias decenas de estudios científicos del reciente año que lo han demostrado con claridad demoledora. Sin embargo, en los primeros meses de la estampida sanitaria, mediática y política generada en torno al Covid 19, la pesquisa investigativa se orientaba más bien a dinámicas epidemiológicas como el R0 (ratio de ataque) y a factores de riesgo de tipo metabólico, incluyendo por supuesto la edad (1-7). Tan temprano como Marzo del 2020, hice público un conjunto de referencias científicas que establecían inequívocamente cómo los niveles plasmáticos insuficientes de 25(OH)D predisponen a infecciones respiratorias, en tanto que la suplementación correcta con dosis lógicas, es decir, biológicamente adecuadas, de vitamina D bajaba la morbi-mortalidad por infecciones respiratorias virales en más de 70% (8).


La vitamina D es crucial para la inmunidad en los animales superiores, y todas las células del Sistema Inmune expresan receptores para esta molécula, denominados VDR (Vitamin D Receptor). Originalmente denominada calciferol, por su rol central en la formación de los huesos a través de la movilización del calcio, esta vitamina es uno de los nutrientes inmunoesenciales de los cuales depende nuestra supervivencia. La ortodoxia médica ha sido lenta en reconocer su rol (y más lenta aún en recomendar su uso) debido a una confusión en torno a cuál debe ser la concentración adecuada de vitamina D en sangre para los humanos. Nuestra especie evolucionó originariamente en África bajo la diaria influencia solar, recibiendo luego abundantes cantidades de calciferol en la dieta al migrar a zonas más frías y/o durante la Cuarta Glaciación. En ambas situaciones, la cantidad de vitamina D en sangre es muy superior a la de la población urbana actual, permanentemente a la sombra y con aversión a la grasa animal y otras fuentes naturales de la vitamina. Si bien las concentraciones de su forma circulante -25(OH)D- más frecuentes en la población oscilan entre los 10 ng/ml y los 25 ng/ml, esto no significa que las personas dentro de dicho "rango de distribución normal" estén por ello suficientemente protegidas. Normal no es sinónimo de bueno. De acuerdo con diversas investigaciones realizadas en atletas que entrenan al aire libre, trabajadores agrícolas y guardavidas profesionales, los niveles de vitamina D en sangre con los cuales evolucionó la especie humana superan los 40 ng/ml y alcanzan su rango óptimo entre 60 y 90. Claramente, tanto en lo relativo a la madurez, como en cuanto a los niveles plasmáticos de vitamina D… ¡La vida empieza a los 40!


Está claro que la mortalidad por COVID-19 está correlacionada con la deficiencia de vitamina D, de manera directa y proporcional. Hacia Octubre del 2020 ya se establecido que más del 90% de los fallecidos por el temido coronavirus padecían groseras deficiencias de 25(OH)D, a menudo inferiores a 5 ng/ml, y que la suplementación con calcefidiol –un metabolito de dicha vitamina- reduce dramáticamente la severidad (necesidad de terapia intensiva) y mortalidad de las personas infectadas (9). Al mismo tiempo, se ha demostrado que la activación del receptor VDR expresado en las células del Sistema Inmune reduce directamente la secreción de citoquinas inflamatorias (por ejemplo IL-6) y mitiga un marcador sistémico de inflamación denominado PCR o Proteína C-Reactiva (10). Esto no me asombró en lo absoluto, dada la vasta cantidad de información científica que ya existía sobre el carácter estacional de las infecciones virales (temporada invernal de influenza) en relación con el ritmo circanual de ascenso y descenso en los niveles plasmáticos de vitamina D (11).


La “vitamina solar” como orquestadora de la respuesta inmune.


De toda nuestra armada antimicrobiana, la primera clase de glóbulos blancos en acudir al sitio de infección cuando penetra un germen patógeno son los macrófagos y células dendríticas. Estos “primeros respondedores”, células conocidas también como presentadoras de antígenos, sintetizan internamente la forma activa de la vitamina D cada vez que se enfrentan con un virus, bacteria u hongo. La importante apreciación de que unas células presentadoras de antígeno como los macrófagos y las células dendrítica[1] sean capaces de sintetizar la forma biológicamente activa de este formidable agente, la 1,25-(OH)2 D, indujo a la comprensión de que la “vitamina solar” está profundamente implicada en la respuesta inmune. Ya sea que venga de los alimentos, o sea sintetizada en la piel bajo por efecto de la luz ultravioleta, el colecalciferol es una auténtica hormona secosteroide que activa diversos mecanismos defensivos controlados por múltiples genes. A esta capacidad o influencia múltiple de un efector sobre varios genes se la conoce como efecto pleiotrópico (12). Se ha visto que la deficiencia de vitamina D, materia prima de la imprescindible 1,25-(OH)2 D, ocasiona un inmediato deterioro de la inmunidad innata (13-18).



Fig. 1 (a)(b) Macrófagos en plena digestión de un patógenos recién devorado (fagocitosis). La observación o dato inicial que conectó la vitamina D con el sistema inmunológico fue el descubrimiento de que los macrófagos y las células dendríticas son capaces de convertir internamente la vitamina D circulante en sangre a su forma biológicamente activa. Al igual que otras respuestas universalmente conservadas a lo largo de la evolución (la fiebre, por ejemplo), la síntesis intracrina de 1,25-(OH)2 D quedó establecida en los vertebrados, muchas eras geológicas atrás, como parte de su arsenal antimicrobiano.



Propiedades germicidas de la vitamina D


La capacidad antimicrobiana de la 1,25-(OH)2 D no es ninguna novedad, y su conversión intracelular como mecanismo para promover respuestas antibacterianas contra el Mycobacterium tuberculosis fue inicialmente descrita hace décadas (19-21). Específicamente, el receptor de la 1,25-(OH)2 D ubicado en la membrana externa de nuestros glóbulos blancos promueve la síntesis de una proteína antimicrobiana denominada catelicidina (22-25), quien tiene a su vez otras funciones, atrayendo como un faro a diversas células defensivas (neutrófilos, monocitos, macrófagos y células T) al sitio de infección (26). Esta atracción química, capaz de conducir o guiar a las células defensivas que navegan dispersas en el torrente sanguíneo hasta el sitio exacto del ataque microbiano, se denomina quimiotaxis. No es de extrañar entonces que la incidencia de tuberculosis y de diversas infecciones respiratorias, incluyendo al tristemente célebre coronavirus, sea prevalente entre las personas con deficiencia de vitamina D (27). Además de la catelicidina, la vitamina D propicia otro elemento antibacteriano innato, la β-defensina 2 quien contribuye a nuestra reacción inmune estimulando la expresión de citoquinas antivirales, responsables de reclutar al ejército de macrófagos, neutrófilos, linfocitos T y Natural Killers que libran la batalla decisiva en nuestro interior (28).


Existe todavía otra ruta más por la cual la vitamina D ejerce su función germicida, la cual implica al metabolismo celular del hierro (Fe). Gran parte de las muertes resultantes de infecciones respiratorias inicialmente virales se deben a infecciones sobreagregadas de bacterias oportunistas. Sucede que las bacterias dependen del hierro intracelular para sobrevivir. En el transcurso de una infección con neumococos, por ejemplo, estas bacterias inducen un compuesto llamado hepcidina, que restringe la normal salida de hierro (controlando a su estructura transportadora, la ferroportina), aumentando así los niveles de hierro intracelular (29, 30). Es claro que las bacterias patógenas, nuestros antiquísimos enemigos, desarrollaron la manera de hackear la movilización transcelular de hierro en beneficio propio. Pues bien, resulta que la 1,25-(OH)2 D es un potente supresor de hepcidina y por tanto permite a la ferroportina exportar el hierro intracelular, para espanto de las bacterias invasoras, suprimiendo con ello la proliferación patógena (31).


Fig.2 Hombres de Cromagnon. Nuestros antepasados sobrevivieron centenares de miles de años gracias a formidables adaptaciones metabólicas e inmunológicas, entre ellas, la abundante vitamina D generada por el sol o los alimentos. La inducción de catelicidina por 1,25 (OH)2D se observa sólo en primates superiores y, por tanto, parece que la capacidad de la vitamina D para promover su síntesis es un desarrollo evolutivo reciente. La capacidad de los macrófagos para producir catelicidina se correlaciona con la concentración sérica de 25-OHD.

Incluso más allá de su poderosa influencia sobre los macrófagos, neutrófilos, etc., con su habilidad para promover también la fagocitosis o capacidad devoradora de nuestros glóbulos blancos y una amplia gama de respuestas antibacterianas innatas, la vitamina D asegura además nuestra supervivencia de manera estructural, independiente del sistema inmunológico. Concretamente, contribuye con el “sellado” hermético de las barreras epiteliales, como la mucosa del tracto gastrointestinal, donde induce la expresión de las proteínas unión de fisura (gap junction) que mantienen la integridad de la barrera evitando el traspaso de bacterias patógenas desde el intestino a la sangre (32). Efectos similares de la vitamina D en la integridad de la barrera epitelial han se han descrito también para las células del tejido pulmonar, junto con la estimulación de proteínas antimicrobianas células epiteliales de nuestro delicado órgano respiratorio (33).


[1] Considerada inicialmente como una respuesta patológica exclusiva de trastornos inmunitarios (sarcoidosis, tuberculosis, y otras enfermedades granulomatosas), esta propiedad de los “primeros respondedores” es una prueba de concepto de la relevancia de la vitamina D en la inmunidad, establecida eones atrás en los vertebrados como parte de su repertorio germicida (11) .


Ernesto Prieto Gratacós

Laboratorio de Ingeniería Biológica

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REFERENCIAS:

1. An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time. Dong E, Du H & Gardner L. Lancet Infectious Diseases 2020

2. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Liu L, Shan H, Lei CL, Hui DSC et al. New England Journal of Medicine 2020

3. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China. Shi S, Qin M, Shen B, Cai Y, Liu T, Yang F, Gong W, Liu X, Liang J, Zhao Q et al. JAMA Cardiology 2020

4. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X et al. Lancet 2020

5. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, Huang H, Zhang L, Zhou X, Du C et al. JAMA Internal Medicine 2020

6. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. Chen T, Wu D, Chen H, Yan W, Yang D, Chen G, Ma K, Xu D, Yu H, Wang H et al. BMJ 2020

7. Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York City: a prospective cohort study. Petrilli CM, Jones SA, Yang J, Rajagopalan H, O’Donnell L, Chernyak Y, Tobin KA, Cerfolio RJ, Francois F & Horwitz LI. BMJ 2020

8. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. Adrian R Martineau et al. The BMJ, 2017.

9. Vitamin D Supplementation in COVID-19 Patients: A Clinical Case Series. Kim C. Ohaegbulam, Mohamed Swalih, Pranavkumar Patel, Miriam A. Smith and Richard Perrin Am J Ther. 2020

10.Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study. Marta Entrenas Castillo,Luis Manuel Entrenas Costa, José Manuel Vaquero Barrios, Juan Francisco Alcalá Díaz,