RELOJES MOLECULARES Y LA SINFONÍA BIOLÓGICA.

Actualizado: ago 4


Por 3.500 millones de años, la vida en nuestro planeta ha evolucionado bajo el influjo cíclico de la energía y la fuerza gravitacional del sol y la luna. En consecuencia, funcionar al ritmo de la Naturaleza es una propiedad inherente de los seres vivos. Todos los organismos –incluyendo bacterias, hongos, plantas y animales- disponen internamente de una maquinaria molecular que sirve de metrónomo biológico. Las funciones vitales pulsan rítmicamente, y de la sincronía en la respiración, la circulación, la digestión y las secreciones hormonales depende en parte la salud. Si bien las necesidades de los organismos varían según cada especie y cada nicho ecológico, la necesidad de nutrientes, agua, refugio y oportunidades de procrear, es universal. La capacidad de anticipar estas necesidades y predecir cuándo estarán disponibles los recursos necesarios, optimiza el aprovechamiento, aumentando las probabilidades de éxito reproductivo. En algunos casos, ello asegura que no se desperdicie energía buscando recursos que aún no están disponibles, o por el contrario, que puedan redoblarse los esfuerzos en preparación para próximos desafíos, como desovar en Primavera, recolectar sangre -en el caso de los insectos hematófagos-, acumular semillas antes del monzón, o bien acumular grasa antes de migrar o hibernar (1).

Hace mucho se ha observado que las plantas “saben la hora” (2). Los campesinos cubanos han reconocido por siglos que cortar las pencas de palma en la fase lunar equivocada hace que sus ramas no sean impermeables. Así, en la construcción de bohíos y almacenes con material del monte deben usarse materiales cortados en la fase correcta, o se mojarán irremediablemente las habitaciones cuando llueva. Una de las primeras nociones que se aprenden en fitofarmacología es la de cosechar las plantas medicinales en la fase lunar y horario del día adecuado. En efecto, la potencia curativa de especies como el Aloe vera disminuye de manera apreciable si las hojas no se cosechan cerca del amanecer, antes de que el sol las impacte (3). Por su clara influencia en la eficacia terapéutica, los especialistas en medicina China han acumulado observaciones clínicas y experimentales en torno a los ritmos circadianos, circalunares y circanuales desde la Edad Media. La observación de un proceso circadiano o alternancia diurna-nocturna en humanos se menciona en textos médicos de la dinastía Ming (1368–1644), incluido el “Manual del mediodía y la Medianoche” o “Rima mnemónica para la selección de puntos de acupuntura según el ciclo diurno, el día del mes y la estación del año (4). Con los años, y tras sucesivas mudanzas de continente, mi laboratorio adquirido, perdido, y vuelto a adquirir varias veces diversos textos de cronofisiología China, incluyendo Optimum Time for Acupuncture (Horario Óptimo para la Acupuntura: Una Colección de Cronoterapéutica Tradicional China), un maravilloso clásico del género.

Fig.2 Las intervenciones terapéuticas son mucho más eficaces cuando tienen en cuenta los ritmos circadianos, circalunares y circanuales. Optimum Time for Acupuncture(Horario Óptimo para la Acupuntura: Una Colección de Cronoterapéutica Tradicional China).

Nuestra fascinación con la música interna de los organismos vivos no es nueva. En 1729, el astrónomo Jean-Jacques d'Ortous de Mairan realizó el primer experimento diseñado para demostrar la existencia de un “reloj” o temporizador endógeno en las plantas, hallando patrones periódicos de 24 horas en el movimiento de las hojas de la dormidera (Mimosa pudica) que persisten aun cuando las plantas se mantienen en total oscuridad. En 1896, Patrick y Gilbert observaron que durante un período prolongado de privación del sueño, la somnolencia aumenta y disminuye con una periodicidad aproximada de 24 horas (5), mientras que ya en 1918, J.S. Szymanski demostró que los animales son capaces de mantener patrones circadianos de actividad en total ausencia de señales externas lumínicas o térmicas (6).

A principios del siglo XX, advirtiendo patrones de alimentación rítmica en las abejas y las moscas de la fruta, numerosos experimentos independientes se realizaron para determinar si este ritmo era atribuible a un “reloj” endógeno. Hacia la década de los años cinuenta, un sólido experimento de Colin Pittendrigh demostró que la eclosión[1] de la mosca Drosophila pseudoobscura es un comportamiento circadiano, ya que, si bien la temperatura influye en su ritmo, el frío solo enlentece -pero no detiene- el proceso de eclosión (7). El primer determinante genético de la periodicidad en la conducta fue descubierto Ron Konopka y Seymour Benzer, quienes identificaron una mutación del reloj circadiano en la mosca Drosophila melanogaster en 1971, bautizando "período" (per) a dicho gen (8). Konopka, Jeffrey Hall, Michael Roshbash demostraron luego que el locus genómico per es el centro de la periodicidad fisiológica y que el knock out o silenciamiento del gen per detiene la actividad circadiana (9). Al mismo tiempo, el equipo de Michael W. Young informó efectos similares tras manipulaciones de per, describiendo además características centrales de este. Por el agregado de sus descubrimientos sobre los genes y neuronas clave en el sistema circadiano de Drosophila, Hall, Rosbash y Young recibieron en conjunto el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2017.

Fig.3 Demostración experimental del reloj circadiano endógeno de las plantas.


Como todo lo demás en nuestro genoma, las unidades de la herencia o genes, pueden sufrir mutaciones. ¿Qué pasa cuando los humanos tenemos mutaciones genéticas del reloj biológico? Los individuos afectados son "alondras matutinas extremas" con 4 horas de sueño avanzado y otras alteraciones del ritmo fisiológico. Lo increíble es que esta peculiar forma de desfasaje del sueño es causada por el cambio de un único aminoácido (S662➔G) en la secuencia primaria de la proteína PER2 humana. Recordemos que los ritmos circadianos permiten a los organismos anticiparse a cambios ambientales de crucial importancia para su supervivencia. Se ha sugerido que, en el curso de la evolución, la aparición de los ritmos circadianos otorgó a ciertos organismos en una ventaja competitiva, preservándose por selección natural. La ritmicidad parece ser tan importante en la regulación y coordinación de la reproducción y los procesos metabólicos internos como en la coordinación de acciones con el medio ambiente. Esto es sugerido por la persistencia o heredabilidad de los ritmos circadianos en las moscas de la fruta aun después de 600 generaciones en condiciones constantes de laboratorio (en un ambiente a-periódico, sin días ni noches aparentes), y porque la eliminación experimental de ritmos circadianos en codornices no interrumpe sus comportamientos fisiológicos (10-12).


El enigmático origen evolutivo de los ritmos circadianos sigue aún en discusión. Una posible explicación es que las proteínas fotosensibles y los ritmos circadianos pueden haberse originado juntos en los organismos unicelulares primitivos, con el propósito de proteger el ADN en replicación de los altos niveles de radiación ultravioleta –potencialmente destructiva- durante el día. Desenrollar y exponer el material genético para su replicación habría quedado entonces relegado al periodo de oscuridad. Esta hipótesis falla en explicar por qué los más elementales organismos con un ritmo circadiano -las cianobacterias- hacen exactamente lo opuesto: replicación diurna! Una hipótesis más robusta es la de coevolución de proteínas redox (sistemas enzimáticos antioxidantes) con osciladores circadianos tras el evento planetario conocido como La Gran Oxidación, hace unos 2.300 millones de años. El consenso actual es que las fluctuaciones circadianas en el nivel de oxígeno ambiental, que debe haber generado masivas cantidades de especies reactivas de oxígeno (ROS), probablemente impulsaron la necesidad de desarrollar ritmos circadianos para adelantarse y contrarrestar las oleadas periódicas de radicales libres.


¿Podemos construir relojes biológicos? Los más elementales relojes biológicos que se conocen son los de las cianobacterias procariotas. El reloj circadiano del Synechococcus elongatus puede reconstituirse in vitro con sólo las tres proteínas (KaiA, KaiB, KaiC) de su oscilador central. Se ha demostrado que este rudimentario “reloj” puede sostener un ritmo de 22 horas durante varias jornadas siempre y cuando se provea suficiente energía (ATP). En los humanos, un defecto genético en el homólogo del gen "período" o per de la mosca Drosophila, se ha identificado como causa del trastorno del sueño FASPS (Síndrome Familiar de Fase Avanzada del Sueño). Esto revela la persistencia o conservación, de especie en especie, de dicho metrónomo molecular a lo largo de eones de evolución filogenética. Hoy conocemos muchos más componentes genéticos y epigenéticos de los relojes biológicos. La interacción de todos sus elementos da como resultado un circuito de retroalimentación que combina diversas proteínas (los productos genéticos) resultando en fluctuaciones periódicas de su concentración, que las células del cuerpo interpretan como una hora específica del día.

[1] Se denomina eclosión a la transformación de crisálida mosca adulta.


Ernesto Prieto Gratacós

Laboratorio de Ingeniería Biológica

Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional

909 vistas1 comentario

Entradas Recientes

Ver todo